包含右酮洛芬和曲马多的药物组合物的制作方法
【专利说明】包含右酮洛芬和曲马多的药物组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及包含两种活性药物成分右酮洛芬和曲马多的组合的稳定的药物制剂， 其为具有速释两种活性成分的固体口服剂型。
[0002] 本领域的状态
[0003] 右酮洛芬是众所周知的非类固醇抗炎药（NSAID)和可逆环加氧酶（COX)抑制剂酮 洛芬的S_(+)对映体，其具有化学名S-(+)-2_(3-苯甲酰基苯基）丙酸。外消旋酮洛芬用 作止痛药和抗炎药且这些作用归因于S_(+)对映体（右酮洛芬），而R-(_)对映体不会贡献 这些活性。在欧盟国家右酮洛芬的氨丁三醇盐被注册为12. 5mg和25mg薄膜包衣的速释口 服片，且在几个非欧洲国家用于对症治疗轻度至中度的急性痛，例如肌肉骨骼痛、痛经和牙 痛。
[0004] 曲马多是起中枢作用的阿片样止痛药（1RS，2RS)_2-[(二甲氨基）甲 基]-1-(3-甲氧基苯基）环己醇。曲马多自1977以来就在市场上销售（Tramal?, Grilnenthal)。对于口服应用，曲马多作为50-300mg胶囊、片剂和缓释制剂得到。盐酸曲 马多在许多欧盟国家是具有授权销售的产品的活性成分，例如Contramai? (意大利）、 .Adoloiita^_ (0班牙）、Tramal?和 Tramiuidinf (德国）。此外，它以与制齐1J 中 的其它活性成分组合的形式销售，例如包含37. 5mg盐酸曲马多和325mg对乙酰氨基酚的 Za腦f?:。
[0005] 止痛药的组合已经成为大量研究的主题。研究了 NSAID与阿片样物质组合，在此 情况中为布洛芬与氢考酮和布洛芬与可待因。400mg布洛芬和5mg盐酸氢考酮的组合在美 国作为 C〇rai).WBOX@ (Forest Pharmaceuticals，Inc.)销售。正如 Raffa 等人在美国专 利US 5, 516, 803中报道的，曲马多和布洛芬的组合对于治疗疼痛和咳嗽病症具有协同作 用。在权利要求中指定了相应的重量比为1 : 1-1 : 200,其中优选约1 : 2-约1 : 20之 比。
[0006] 在 Tuncer 等人的出版物（Eur J Gynaecol Oncol. 2003 ;24 (2) :181-4.)中，显示 在临床上，酮洛芬显然将吗啡的需求量减少了 33-40%，当通过静脉内施用时，推定酮洛芬 具有中枢止痛机制。根据Siyam等人在Anesthesiology 2003 ;99 :A996中所述，共同施用 曲马多和酮洛芬产生了显著的镇痛协同作用并且减少了副作用。
[0007] 研发口服固定组合的右酮洛芬和曲马多的原理在于如下考量：
[0008] 1.右酮洛芬和曲马多具有不同的作用机制，前者主要在外周水平上发挥其镇痛活 性，而后者是在中枢起作用的止痛药。因此，预计其组合产生累加或协同的止痛作用，由此 能够使得每种活性剂的所需剂量减少，从而降低了不良反应风险。
[0009] 2.右酮洛芬和曲马多具有不同的药代动力学特性，因此，预计其组合的特征在于 快速起效（以右酮洛芬为典型）和长期（特别是曲马多）止痛作用。
[0010] 然而，在文献中，在生产包含酮洛芬和曲马多的适当药物制剂中存在大量涉及技 术障碍的实例。例如，用于口服应用的各种药物组合物例如片剂和薄膜衣片的常用药用赋 形剂一水合乳糖导致包含右酮洛芬的片剂严重脱色，由此妨碍了其应用。
[0011] 此外，根据文献，发现盐酸曲马多注射剂与阿昔洛韦和克林霉素不相容，而在与甘 露糖醇20 %或乳酸盐林格液混合时稳定。此外，正如对曲马多50mg/mL注射或输注用溶液 所评价的，在将曲马多溶液与包含NSAIDs例如双氯芬酸钠、吲哚美辛和吡罗昔康的溶液混 合在同一注射器中时发生沉淀。
[0012] 在EP546676中，描述了包含曲马多和丙酸衍生物NSAID(可以是酮洛芬）的药物 组合物，优选的组合物由曲马多与布洛芬组成。实施例中所述的组合物是水溶液，且由此未 注意到使用固体组合物的具体问题。
[0013] W02007008752描述了包含两种药物的药物组合物，它们可以是曲马多和NSAID 等；所述组合物是固体形式，但两种药物在不同的层中用于单独释放。
[0014] US6294195公开了缓释口服止痛药剂型，其用于每日1次施用，包含阿片样止痛药 和任选的非阿片样药物。包括曲马多和酮洛芬，但所示的实施例恰涉及吗啡。
[0015] W02008/092219公开了具有曲马多和酮洛芬的固体组合物。当混合固体酮洛芬和 曲马多时，报道了两种活性成分之间的相互作用，正如通过示差扫描量热法（DSC)可观察 到的，产生"难以溶解的浓稠粘性块，其可以导致药物的生物利用度改变"。该专利申请还描 述了不同选择药物剂型和/或产品中的媒介物曲马多和酮洛芬，其防止它们之间的任何 接触和/或阻止两种活性成分之间的相互作用"，推定按照标准技术和设备制备在技术上并 非切实可行且无法产生稳定的药物剂型。在该文本中，应注意预期的治疗领域即中度至重 度疼痛特别要求速释活性成分，而这可能因酮洛芬和曲马多的物理相互作用受到妨碍。
[0016] 另外，如 Botha 等人在（1989) Drug Development and Industrial Pharmacy 15 (3)，415-426、Botha 等人（1990)在 Drug Development and Industrial Pharmacy 16(4)，673_683、 Tita 等人（2011)在 Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis，56, 221-227中所述，具有酮洛芬和其它NSAIDs例如萘普生的制剂研发是非常 规的。检测到酮洛芬与常用药物填充剂材料例如乳糖、磷酸钙、硬脂酸镁或Precirol Ato 5 (棕榈酸硬脂酸甘油酯（glyceryl palmitostearate))的不相容性，这可能导致崩解时限 增加、溶出速率受损和稳定储存过程中分解。
[0017] 此外，在AU703310B2(EP7592963)中，描述了"快速崩解的曲马多或曲马多盐药物 剂型"，即不含粘合剂的包含曲马多的制剂，因为研发包含粘合剂的具有曲马多的片剂，其 显示快速崩解且溶出被视为不可能。具体地，概括地认为，盐酸曲马多在崩解过程中关闭了 片剂的毛细管，这归因于该化合物的高水溶性，并且导致高浓度的扩散边界层快速形成。此 外，通过增加崩解剂的含量不能加速崩解。
[0018] 在药物产品研发方面，当与右酮洛芬组合时，曲马多的不利特性甚至变得更为显 著。实际上，因其粘性和聚集趋向性，后者应需要进一步加工包含粘合剂的颗粒形式，因此， 排除了不含任何粘合剂的片剂。
[0019] 发明详述
[0020] 通过本发明克服了与W02008/092219中所述的技术相关的缺陷，基于标准技术和 设备提供了用于制备右酮洛芬和曲马多（均为盐）的药学上可接受的固体口服制剂的适当 方法，无需专业化的方法。
[0021] 从技术观点来看，鉴定了用于制备这些制剂的基本原理，无需将两种活性成分彼 此分离的复杂的方法，且在于：
[0022] -活性成分均作为盐使用。
[0023] -应用适当的填充剂材料。
[0024] -应用制粒用的适当的粘合剂系统，导致适当的颗粒大小和颗粒结构。
[0025] -应用适当的技术制备，特别是在制粒过程中，即通过流化床制粒，产生柔软和易 于崩解/溶出的颗粒结构，其特别适合于固体速释剂型。
[0026] 为了避免右酮洛芬和曲马多的潜在物理不相容性和W02008/092219中概括的形 成硬和粘性块，有必要遵循如上所述和下文示例的实施例中建立的原理。鉴定的参数的组 合产生稳定和技术上切实可行的药物剂型，其适合于治疗中度至重度强度的来源于不同原 因并且涉及不同疾病的急性痛，例如：手术后疼痛、头痛、牙痛、背痛、关节疼痛、炎症和偏头 痛。
[0027] 根据W02008/092219,右酮洛芬和曲马多的工艺配方需要使用专业化的复杂技术， 例如多层压片、两种活性成分单独制粒和/或包装在单独的泡罩塑模中，以便保持两种活 性成分严格地分离。然而，令人惊奇地，本发明显示，在不应用非标准方法和技术的情况下， 制备这两种活性成分的稳定药物制剂切实可行，其适合于治疗中度至重度疼痛。本发明提 供技术上稳定的制剂，其包含活性成分右酮洛芬和曲马多与药学上可接受用量的赋形剂， 特别是填充剂和粘合剂，其中所述填充剂是微晶纤维素，且所述粘合剂优选自玉米淀粉、预 胶化玉米淀粉、羟丙甲纤维素或其混合物。
[0028] 为了本发明的目的，羟丙甲纤维素表示