用于治疗皮肤病的甲酰基肽受体2的激动剂的用图【专利说明】用于治疗皮肤病的甲酿基肽受体2的激动剂的用途[0001]相关申请[0002]本申请要求2013年3月6日提交的美国临时专利申请序号61/773,778的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。[0003]发明背景[0004]1.发明背景[0005]本发明涉及在需要这种治疗的受试者中通过局部或全身递送来治疗皮肤炎症和皮肤疾病的方法，所述方法包括施用包含治疗有效量的至少一种甲酰基肽受体2(FPR2)激动剂的药物组合物。[0006]2.相关技术概述[0007]甲酰基肽受体（FPR)家族属于七跨膜结构域G蛋白偶联受体（GPCR)家族。该家族包括人类的3个成员，并且该家族FPR2的一个成员（还称为FPRL-I，ALXA4)主要在炎性细胞例如单核细胞和中性粒细胞以及T细胞上表达，并且已经显示在炎症和人类病理学过程的白血球运输中发挥关键作用（ChiangN，SerhanCN，Dahlen，S，DrazenJM，HayDffP?RovatiE，ShimizuT，YokomizoT，Brink，C.ThelipoxinreceptorALX：Potentligand-specificandstereoselectiveactionsinvivo.PharmacologicalReviews2006;58:463-519)。FPR2是响应于一组结构多样的外源性和内源性配体的特别混杂的受体，包括血清淀粉状蛋白A(SAA)、趋化因子变体sCKP8-1、神经保护肽humanin、抗炎性类十二焼酸脂氧素A4(LXA4)和糖皮质激素调节的蛋白膜联蛋白Al(ChiangN，SerhanCN，Dahlen，S，DrazenJM，HayDffP?RovatiE，ShimizuT，YokomizoT，Brink，C.ThelipoxinreceptorALX：Potentligand-specificandstereoselectiveactionsinvivo.PharmacologicalReviews2006;58:463-519)D已经显;FPR2在许多系统中转导花生四烯酸衍生的脂氧素A4(LXA4)的抗炎作用，并且已经显示其在炎症消退中的关键作用(DuftonN，PerrettiM.Therapeuticanti-inflammatorypotentialofformylpeptidereceptoragonists.Pharamcology&Therapeutics2010;127:175-188)。如受体的生物作用所预期的，FPR2敲除小鼠显示了在疾病状态下加重的炎症（DuftonN，HannonR，BrancaleoneV，DalliJ，PatelHB，GrayM，DiAquistoF，BuckinghamJC，PerrettiM，FlowerRJ.Anti-inflammatoryroleofthemurineformyl-peptidereceptor2:Ligand-specificeffectsonleukocyteresponsesandexperimentalinflammation.JournalofImmunology2010;184:2611-2619.GavinsFNE，HughesEL，BussNAPS，HollowayPM，GettingSJ，BuckinghamJC.Leukocyterecruitmentinthebraininsepsis：involvementoftheannexinlFPR2/ALXanti-inflammatorysystem.FASEB2012;26:1-13)。[0008]已经显示脂氧素A4或其类似物和膜联蛋白I蛋白对FPR2的激活导致通过促进包括抑制多形核中性粒细胞（PMN)和嗜酸粒细胞迀移的炎症积极消退的抗炎活性，并且还刺激能够以非炎性方式从炎症部位清除凋亡细胞的单核细胞迀移（GavinsFNE，HughesEL，BussNAPS，HollowayPM，GettingSJ，BuckinghamJC.Leukocyterecruitmentinthebraininsepsis:involvementoftheannexinlFPR2/ALXanti-inflammatorysystem.FASEB2012;26:1-13,MadernaP，CottellDC，ToivonenT，DuftonN，DalliJ，PerrettiM，GodsonC.FPR2/ALXreceptorexpressionandinternalizationarecriticalforlipoxinA4andannexin-derivedpeptide-stimulatedphagocytosis.FASEB2010；24:4240-4249)。此外，已经显示FPR2抑制天然杀伤细胞（NK)细胞毒性并促进T细胞活化，其进一步促进组织损伤炎性信号的下调。已经显示FPR2与LXA4和膜联蛋白相互作用在皮肤炎症、血管发生、上皮迀移、水肿、秃顶和角膜伤口愈合的实验模型中是有益的(RevilleK，CreamJK，ViversS，DrahsfieldI，GodsonC.LipoxinA4redistributesMysoinIIAandCdc42inmacrophages：Implicatiohsforphagocytosisofapoptoticleukocytes.JournalofImmunology2006;176:1878-1888;SerhanC.Resolutionphaseofinflammation：Novelendogenousanti-inflammatoryandproresolvinglipidmediatorsandpathways.AnnualreviewsofImmunology2007；25:101-137.；TakanoT，FioreS，MaddoxJF，BradyHR，PetasisNA，SerhanCN.Asprin-triggered15-epi-lipoxinA4andLXA4stableanaloguesarepotentinhibitorsofacuteinflammation：evidenceforanti-inflammatoryreceptors.JournalofExperimentalMedicine1997;185:1693-1704.;LeoniG，AlamA，NeumannPA，LambethJD，ChengG，McCoyJ，HilgarthRS，KunduK，MurthyN，KustersD，ReutelingspergerC，PerrettiM，ParkosCA，NeishAS，NusratA.AnnexinAl，formylpeptidereceptor，andNoXlorchestrateepithelialrepair.JournalofClinicalInvestigation.2013；123：443-54;LeedomA，SullivanAB，DongB，LauD，GronertK.EndogenousLXA4circuitsaredeterminantsofpathologicalangiogenesisinresponsetochronicinjury.AmericanJournalofPathology2010;176:74-84;TsurukiT，TakahataK，YoshikawaM.Mechanismoftheprotectiveeffectofintraperitoneallyadministeredagonistsforformylpeptidereceptorsagainstchemotherapy-inducedalopecia.BiosciBiotechnologyBiochemistry.2007；71:1198-202)〇[0009]鉴于其潜在的抗炎和促上皮修复作用，选择性靶向FPR2还在皮肤伤口愈合中具有益处。此外，已经显示一些皮肤疾病具有LL37的异常表达，LL37是已经显示为FPR2的天然配体的促炎cathelicidin。在慢性炎性疾病红斑痤疮中，LL37高度表达并且被认为在致病中发挥关键作用（YamasakiK，DiNardoA，BardanA，MurakamiM，OhtakeT，CodaA，DorschnerRA,BonnartC，DescarguesP，HovnanianA，MorhennVB，GalloRL.Increasedserineproteaseactivityandcathelicidinpromotesskininflammationinrosacea.NatureMedicine.2007;13:975-80)。[0010]发明简述[0011]本发明涉及在需要这种治疗的受试者中通过局部或全身递送来治疗皮肤炎症和皮肤疾病的方法，所述方法包括施用包含治疗有效量的至少一种甲酰基肽受体2(FPR2)激动剂的药物组合物。[0012]鉴于LXA4-FPR2的抗炎轴，我们提议FPR2激动剂用于抑制LL-37介导的炎性疾病，例如红斑痤疮。脂氧素A4及其类似物的药物效用受到天然聚烯烃天然产物固有的理化性质妨碍。因此，FPR2的小分子抗炎激动剂在特别是皮肤中的炎性疾患中具有多种治疗益处。FPR2广泛表达于人类皮肤及其附属物。因此，FPR2代表了用于开发具有过度炎性反应的皮肤疾病的新治疗剂的重要的新的促消退分子靶。[0013]本发明涉及FPR2激动剂表现出具有化学稳定性并适合局部皮肤递送的皮肤抗炎活性的能力。这些FPR2化合物在受体处显示良好效价，并且重要的是，FPR2化合物是局部活性的，并且因此能够以许多形式施用，包括但不限于乳霜、洗剂、凝胶、溶液、喷雾剂和泡沫剂。这些化合物还可以IV、肌肉内、鞘内、皮下、口服或腹膜内施用。这些化合物用于治疗皮肤病，包括但不限于：红斑痤疮、爆发性红斑痤疮、晒伤、银肩病、绝经期相关的热潮红、热潮红相关的脸红、热潮红相关的红斑、睾丸切除术导致的热潮红、特异性皮炎、昆虫叮咬的红痒的治疗、光老化、脂溢性皮炎、痤疮、过敏性皮炎、面部毛细血管扩张（之前存在的小血管扩张）、血管扩张、肥大性酒渣鼻（具有滤泡性扩张的鼻子的过度生长）、痤疮样皮肤疹（可以渗出或结硬皮）、灼烧感或螫刺感、皮肤红斑、具有皮肤血管扩张的皮肤过兴奋、Lyell综合征、Stevens-Johnson综合征、与痔疮相关的局部瘙痒和不适、痔疮、轻型多形红斑、重型多形红斑、结节性红斑、眼睛浮肿、荨麻疹、瘙痒症、紫癜、静脉曲张、接触性皮炎、特异性皮炎、钱币状皮炎、泛发型表皮脱落性皮炎、停滞性皮炎、单纯慢性苔藓、口周皮炎、须部假毛囊炎、环形肉芽肿、光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、湿疹、皮肤伤口愈合、肥大性瘢、瘢痕疙瘩、烧伤、红斑痤疮、特异性皮炎、痤疮、银肩病、脂溢性皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑素瘤、病毒性疣、光老化、光损伤、黑斑病、炎症后色素沉着、其他色素沉着疾患、和秃顶（瘢痕化和非瘢痕化形式）。预期以下化合物在许多不同类型的皮肤疾病中具有治疗作用，但是已经示例证明了在小鼠皮肤伤口愈合模型（图1)中的加速伤口愈合活性，以及在小鼠（图2)和人类角质形成细胞（图2)中LL-37诱导炎症的减少。已经用以下三种FPR2激动剂示例了LL-37诱导的红斑痤疮小鼠模型中的抗炎活性：{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟代苯基）氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸、{[(2S，3S)-2-{[(4-溴代苯基）氨甲酰基]氨基}-3-甲基戊酰基]氨基}乙酸、{[(2S)-2-{[(4-溴代苯基）氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸。还已经证明了FPR2激动剂在皮肤施用之后的皮肤穿透（图3)。[0014]附图简述[0015]图IFPR2激动剂显示冲击皮肤伤口的小鼠模型中有效的伤口愈合。[0016]图2FPR2激动剂阻断小鼠耳中LL-37诱导的炎症，在所有时间点与媒介物相比p<0·05〇[0017]图3.FPR2激动剂在体外人类皮肤穿透模型中的吸收。[0018]发明详述[0019]本发明涉及在需要这种治疗的受试者中治疗皮肤炎症和皮肤疾病的方法，所述方法包括施用包含治疗有效量的至少一种甲酰基肽受体2(FPR2)激动剂的药物组合物。[0020]另一方面，本发明提供了至少一种FPR2激动剂在生产用于治疗哺乳动物的FPR2介导的皮肤炎症疾病或病症的药剂中的用途。[0021]另一方面，本发明提供了治疗皮肤炎性疾病的方法，该方法包括施用包含治疗有效量的如美国专利申请S.N.13/668,835中公开的至少一种FPR2激动剂的药物组合物，条件是所述化合物在FPR2受体处具有结合活性。[0022]另一方面，本发明提供了如美国专利申请S.N.13/668,835中公开的至少一种化合物在生产用于治疗哺乳动物的FPR2介导的皮肤疾病或病症的药剂中的用途，条件是所述化合物在FPR2受体处具有结合活性。[0023]另一方面，当前第1页1 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