用于治疗眼部炎性疾病的甲酰基肽受体2激动剂的用图
【专利说明】用于治疗眼部炎性疾病的甲酿基肽受体2激动剂的用途
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2013年3月6日提交的美国临时专利申请序列号61/773, 773的权益， 所述美国临时专利申请的公开内容在此通过引用整体并入。
[0003] 发明背景 1.发明领域
[0004] 本发明涉及一种用于治疗需要此类治疗的受试者的眼部炎性疾病的方法，其包括 施用包含治疗有效量的至少一种甲酰基肽受体2(FPR2)激动剂的药物组合物。
[0005] 2.相关技术概述
[0006] 甲酰基肽受体（FPR)家族不仅参与宿主对病原体的防御，而且还参与传感可提供 细胞功能障碍信号的内部分子。这个家族在人类中包括3个成员，并且这个家族的一个成 员FPR2(也称为FPRL-1、ALXA4)是主要在炎性细胞（如，单核细胞和嗜中性粒细胞）上 以及在T细胞上表达的G蛋白偶联受体，并且已显示其在炎症和人体病理期间的白细胞运 输中起着关键性作用（Chiang N，Serhan CN，Dahlen，S，Drazen JM，Hay DWP，Rovati E， Shimizu T，Yokomizo T，Brink，C. The lipoxin receptor ALX ：Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo.Pharmacological Reviews 2006 ；58 :463-519)〇 FPR2是响应大量外源性和内源性配体的异常混杂的受体，所述配体包括血清淀粉样蛋白 A(SAA)、趋化因子变体sCK0 8-1、神经保护肽humanin、抗炎性类二十烷酸脂氧素 A4(LXA4) 和糖皮质激素调节性蛋白膜联蛋白Al (Chiang N，Serhan CN，Dahlen，S，Drazen JM，Hay DffP? Rovati E，Shimizu T，Yokomizo T，Brink，C. The lipoxin receptor ALX ：Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006 ;58 :463-519)。FPR2在多个系统中转导LXA4的抗炎效应，并且已显示其在炎症消退 中起着关键作用（Dufton N，Perretti M. Therapeutic anti-inflammatory potential of formyl peptide receptor agonists. Pharmacology&Therapeutics 2010 ;127 :175-188)〇 FPR2敲除小鼠在疾病状况中显示如通过所述受体的生物作用所预期的放大的炎症（Dufton N，Hannon R，BrancaleoneV，Dalli J，Patel HB，Gray M，Di Aquisto F，Buckingham JC， Perretti M，Flower RJ. Anti-inflammatory role of the murine formyl-peptide receptor 2 :Ligand_specific effects on leukocyte responses and experimental inflammation. Journal of Immunology 2010 ;184 :2611-2619)〇
[0007] 通过脂氧素 A4或其类似物以及通过膜联蛋白I蛋白激活FPR2已显示通 过促进炎症的主动消退产生抗炎活性，所述主动消退涉及抑制多形核嗜中性粒细胞 (PMN)和嗜酸性粒细胞迀移，并且显示还刺激单核细胞迀移，使得能够以非炎性方式从 炎症部位清除凋亡细胞（Maderna P，Cottell DC，Toivonen T，Dufton N，Dalli J， Perretti M，Godson C. FPR2/ALX receptor expression and internalization are critical for lipoxin A4and annexin-derived peptide-stimulated phagocytosis. FASEB 2010 ;24 :4240-4249 ;Reville K，Cream JK，Vivers S，Dransfield I，Godson C. Iipoxin A4redistributes Mysoin IIA and Cdc42in macrophages implications for phagocytosis of apoptotlc leukocytes. Journal of Immunology 2006 ； 176 ： 1878-1888)。另外，FPR2已显示抑制NK细胞毒性并且促进T细胞的激活，这进一步 促成组织损害性炎症信号的下调。FPR2/LXA4相互作用已显示有益于缺血再灌注、血 管生成、眼部炎症（如，内毒素诱导的葡萄膜炎）和角膜伤口愈合的实验模型（Seriian C. Resolution phase of inflammation ：Novel endogenous anti-inflammatory and proresolving lipid mediators and pathways. Annual reviews of Immunology 2007 ； 25 :101-137 ；Medeiros R， Rodrigues GB， Figueiredo CP， Rodrigues EB， Grumman A Jr， Menezes-de-Lima 0 Jr，Passos GR Calixto JB. Molecular mechanisms of topical anti-inflammatory effects of lipoxin A (4)in endotoxin-induced uveitis. Molecular Pharmacology 2008 ;74 :154-161 ;Gronert K，Maheshwari N，Khan N，Hassan IR，Dunn M，Schwartzmann ML. A role for the mouse 12/15-lipoxygenase pathways in promoting epithelial wound healing and host defense. Journal of Biological Chemistry 2005 ;280 :15267-15278 ;Leedom A，Sullivan AB，Dong B，Lau D，Gronert K.Endogenous LXA4circuits are determinants of pathological angiogenesis in response to chronic injury. American Journal of Pathology 2010;176:74-84; Gronert K. Lipoxins in the eye and their role in wound healing. Prostaglandins， Leukotrienes and Essential fatty Acids. 2005 ;73 :221-229) D 天然的聚稀属天然产物 的固有物理化学性质阻碍了脂氧素 A4和其类似物的药学效用。因此，FPR2的小分子抗炎激 动剂将在尤其是眼中的炎性病症中具有多种治疗益处。相比于具有升高的IOP和眼中伤口 愈合延迟的显著副作用的更广泛作用的抗炎药，如类固醇或NSAID，选择性地靶向FPR2也 将具有降低副作用的益处。除迀移至眼部组织中的炎性细胞之外，FPR2还在角膜以及还有 眼后部中的眼部组织中表达。因此，FPR2代表了用于研发具有过度炎症反应的眼部疾病中 的新型治疗剂的一种重要的新颖的促革命性（pro-resolutionary)的分子革巴标。
[0008] 发明概述
[0009] 本发明涉及FPR2激动剂表现眼部抗炎活性与化学稳定性且适于眼部递送的能 力。这些FPR2化合物对所述受体显示良好的效能，化合物亚类例示于下表中，并且重要的 是，FPR2化合物是局部活性的，且因此其可以许多形式施用，所述形式包括但不限于滴眼 剂。这些化合物还可直接施用或通过施加至眼部组织的局部药物递送装置施用，以及通过 静脉内、肌肉内、鞘内、皮下、口服、玻璃体内或腹膜内施用。这些化合物将可用于治疗眼部 炎性疾病，包括但不限于葡萄膜炎、干眼、角膜炎、过敏性眼病、感染性角膜炎、疱疹性角膜 炎、角膜血管生成、淋巴管生成、葡萄膜炎、视网膜炎、和脉络膜炎，如急性多灶性鳞状色素 上皮病变，贝切特氏病（Behcet' s disease)、手术后角膜创伤愈合、由激光引起的病状、由 光动力疗法引起的病状、湿性和干性年龄相关性黄斑变性（ARMD)、影响眼后部的病状，如黄 斑病变和视网膜变性，包括非渗出性年龄相关性黄斑变性、渗出性年龄相关性黄斑变性、脉 络膜新血管生成、糖尿病性视网膜病变（增生性）、早产儿视网膜病变（ROP)、急性黄斑神经 视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿；鸟枪弹 样视网膜脉络膜病变（birdshot retinochoroidopathy)、传染病（梅毒、莱姆病（lyme)、 结核病、弓形体病）、中间葡萄膜炎（睫状体扁平部炎）、多灶性脉络膜炎、多发性消散白点 综合征（mewds)、眼结节病、后巩膜炎、匐行性脉络膜炎、视网膜下纤维化和葡萄膜炎综合 征、Vogt-Koyanagi-Harada综合征；血管疾病/渗出性疾病，如视网膜动脉阻塞性疾病、视 网膜中央静脉阻塞、囊样黄斑水肿、弥散性血管内凝血病变、视网膜分支静脉阻塞、高血压 性眼底改变、眼部缺血综合征、视网膜动脉微动脉瘤、柯氏病（Coat' disease)、旁中心凹毛 细血管扩张、半侧视网膜静脉阻塞、视乳头静脉炎、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支动脉 阻塞、颈动脉疾病（CAD)、霜样分支血管炎、镰状红细胞性视网膜病变和其它血红蛋白病变、 血管样条纹症、家族性渗出性玻璃体视网膜病变和视网膜静脉周围炎；创伤性/外科病状， 如交感性眼炎、葡萄膜炎性视网膜疾病、视网膜脱离、外伤、由光动力疗法引起的病状、光凝 固、手术期间的血流灌注不足、放射性视网膜病变和骨髓移植性视网膜病变；增生性疾病， 如增生性玻璃体视网膜病变和视网膜前膜、和增生性糖尿病性视网膜病变；感染性病症， 例如眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、推测的眼组织胞浆菌病综合征（POHS)、眼内炎、弓形体 病、与HIV感染相关的视网膜疾病、与HIV感染相关的脉络膜疾病、与HIV感染相关的葡萄 膜炎疾病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外侧视网膜坏死、真菌性视网膜疾病、 眼梅毒、眼结核、弥漫性单侧亚急性神经视网膜炎和蝇蛆病；遗传性病症，如色素性视网膜 炎、与视网膜营养不良相关的系统性病症、先天性静止性夜盲、锥体营养不良、斯特格氏病 (Stargardt' s disease)和眼底黄色斑点症、贝斯特氏病（Best' s disease)、视网膜色素 上皮图形营养不良（pattern dystrophy of the retinal pigmented epithelium)、X 连 锁视网膜劈裂症、索斯比氏眼底营养不良（Sorsby' s fundus dystrophy)、良性的同心性 黄斑病变、比蒂氏结晶样营养不良（Bietti' s crystalline dystrophy)和弹性假黄色瘤； 视网膜撕裂/视网膜裂孔，如视网膜脱离、黄斑裂孔和巨大视网膜撕裂；肿瘤，如与肿瘤相 关的视网膜疾病、视网膜色素上皮的先天性肥大、后部葡萄膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉 络膜骨瘤、脉络膜转移、视网膜和视网膜色素上皮的联合错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底血 管增生性肿瘤、视网膜星形细胞瘤和眼内淋巴瘤；以及影响眼后部的各种其它疾病，如点状 内层脉络膜病变、急性后部多灶性鳞状色素上皮病变、近视性视网膜变性和急性视网膜色 素上皮炎、手术后角膜炎症、眼睑炎、MGD、青光眼、分支静脉阻塞、贝斯特氏卵黄状黄斑变性 (Best' s vitelliform macular degeneration)、色素性视网膜炎、增生性玻璃体视网膜病 变（PVR)和光感受器或视网膜色素上皮（RPE)的任何其它变性疾病。
[0010] 在另一方面，这些化合物将可用于治疗与以下疾病相关的眼部炎性疾病：CNS病 症（如阿尔茨海默氏病（Alzheimer's disease))、关节炎、败血症、炎性肠病、恶病质、心绞 痛、类风湿性关节炎和相关炎性病症、脱发、系统性炎性疾病（如中风）、冠状动脉疾病、阻 塞性气道疾病、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管病症（包括冠状动脉疾病）、神经炎症、 神经性病症、疼痛和免疫性病症、哮喘、过敏性病症、炎症、系统性红斑狼疮。
[0011] 附图简述
[0012] 图1FPR2激动剂显示在内毒素诱导的大鼠葡萄膜炎模型中的强力抗炎活性。
[0013] 图2FPR2激动剂显示在内毒素诱导的大鼠葡萄膜炎模型中的强力抗炎活性。
[0014] 图3显示如通过化合物3 {[ (2S，3S) -2- {[ (4-溴苯基）氨基甲酰基]氨基} -3-甲 基戊酰基]氨基}乙酸所例示的在角膜创伤的兔模型中的加速愈合和再上皮化。
[0015] 发明详述
[0016] 本发明涉及一种用于治疗需要此类治疗的受试者的眼部炎性疾病的方法，其包括 施用包含治疗有效量的至少一种FPR2激动剂的药物组合物。
[0017] 在另一方面，本发明提供至少一种FPR2激动剂用于制造用以治疗哺乳动物中由 FPR2介导的眼部炎性疾病或病状的药物的用途。
[0018] 在另一方面，本发明提供一种用于治疗眼部炎性疾病的方法，其包括施用包含治 疗有效量的至少一种如美国专利申请S. N. 13/668, 835中所公开的FPR2激动剂的药物组合 物，前提是所述化合物对FPR2受体具有结合活性。
[0019] 在另一方面，本发明提供至少一种如美国专利申请S.N. 13/668,835中所公开的 化合物用于制造用以治疗哺乳动物中由FPR2介导的眼部疾病或病状的药物的用途，前提 是所述化合物对FPR2受体具有结合活性。
[0020] 在另一方面，本发明提供至少一种如美国专利申请S. N. 13/668, 835中所公开的 化合物用于治疗哺乳动物中由FPR2介导的眼部疾病或病状的用途，前提是所述化合物对 FPR2受体具有结合活性。
[0021] 美国专利申请S. N. 13/668, 835中所公开的化合物由式I表示：
[0022]
[0023] 其中：
[0024] R1为仲丁基、C 6 i。芳基、-CH 2_ (C6 1(])芳基、-CH2-杂环、C4 s环烷基或C 3 s环烯基或 杂环；
[0025] R2为卤素或甲基；
[0026] R3为卤素；
[0027] R4为H、甲基或卤素；
[0028] R5为 OR6或 NH2;
[0029] R6为 H 或 C24烷基。
[0030] 在另一方面，本发明提供一种用于治疗眼部炎性疾病的方法，其包括施用包含治 疗有效量的至