（12. 7kg)
[0157] 将如实施例2中提供的相同制剂按比例扩大至12. 7kg(先导规模)。片芯的特征 如下所示：
[0158] -具有14x6mm尺寸的椭圆形
[0159] -片剂质量：350mg±5%
[0160] -高度：5. 1 ±0. 5mm
[0161] -破碎阻力：130±15N
[0162] -崩解时限：彡6min.
[0163] -脆碎度：彡0.5%
[0164] 薄膜衣片的特性如下：
[0165] -片剂质量：357mg±5%
[0166] -高度：5· 2±0· 5mm
[0167] -破碎阻力：多90N
[0168] -崩解时限：彡15min.
[0169] 测试薄膜衣片在40°C /75%相对湿度的加速条件下的溶出特性和稳定性。结果如 图4和表7中所示。
[0170] 表7-薄膜衣片0即了1?15 36.911^+了狀-!1(：17511^在（25±2)°(：和（60±5)%冊在 Al-Al泡罩包中的稳定性数据
[0171]
[0172] 实施例4 :伸用预胶化玉米淀粉作为粘合剂和夺联羧甲基纤维素钠作为崩解剂以 223kg的大批量制备右酮洛芬+曲马多薄腊衣片
[0173] 适度改变来自实施例2和3的配方并且按比例扩大至大规模批量大小的223kg。 用两种子批量进行制粒。
[0174] 薄膜衣片的组成：
[0175]
[0176] 对于第一个子批量100kg，混合右酮洛芬酸氨丁三醇、盐酸曲马多、微晶纤维素和 交联羧甲基纤维素钠作为内相并且将它们一起过1.0 mm筛目的筛。将化合物转入流化床制 粒机。为了制备粘合剂流体，将预胶化玉米淀粉加入到纯水中并且搅拌约60min，以便得到 均匀的粘合剂淤浆。使用流化床制粒机应用标准方法进行制粒。将其干燥至干燥失重为 2. 5-3.5%。此后，将颗粒过筛（LOmm筛目），且随后与交联羧甲基纤维素钠和无水胶体二 氧化硅混合lOmin。按照相同方法制备第二个子批量且然后加入到第一个子批量中。将硬 脂酰醇富马酸钠过筛，并且加入到两个子批量的混合物中。用标准旋转式压片机将得到的 可压紧的混合物压制成具有如下特性的片芯：
[0177] -具有14x6mm尺寸的椭圆形
[0178] -片剂质量：363mg±2%
[0179] -高度：5· 1±0· 2mm
[0180] -破碎阻力：115-150N
[0181] -崩解时限：<5min.
[0182] -脆碎度：<0.05 %
[0183] 薄膜衣片的特性如下：
[0184] -片剂质量：370mg±5%
[0185] -高度：5· 2±0· 2mm
[0186] -破碎阻力：>90N
[0187] -崩解时限：彡6min.
[0188] 表8-薄膜衣片0即了1?15 36.911^+了狀-!1(：17511^在（40±2)°(：和（75±5)%冊在 Al-Al泡罩包中的稳定性数据
[0189]
[0190] 表9-薄膜衣片0即了1?15 36.911^+了狀-!1(：17511^在（30±2)°(：和（75±5)%冊在 Al-Al泡罩包中的稳定性数据
[0191]
[0192] 得到的薄膜衣片的溶出特性如图5中所示且与样品和先导大小批量的溶出特征 相差无几。
【主权项】
1. 固体口服剂型形式的药物组合物，其包含： i) 作为与有机碱或无机碱的盐的右酮洛芬和作为与有机酸或无机酸的盐的曲马多的 两种活性药物成分的组合，其中： -所述有机碱或无机碱选自氨丁三醇、三甲胺、二甲胺、乙胺、三甲胺、二乙胺、L-赖氨 酸、L-精氨酸、二乙醇胺、氢氧化钠； -所述有机酸或无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸、 丙酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、L-酒石酸、乳酸、丙二酸、天冬氨酸、谷氨酸； ii) 为微晶纤维素的填充剂； iii) 选自玉米淀粉、预胶化玉米淀粉和羟丙甲纤维素或其混合物的粘合剂； iv) 药学上可接受的赋形剂。2. 根据权利要求1的药物组合物，其中两种活性成分形成均匀混合物，其中所述活性 成分被紧密地混合。3. 根据权利要求1的药物组合物，其中所述有机碱是氨丁三醇且所述无机酸是盐酸。4. 根据权利要求1的药物组合物，其中所述药物赋形剂选自崩解剂、润滑剂和助流剂。5. 根据权利要求1-4的药物组合物，包含两种活性成分右酮洛芬与曲马多按照 2 : 1-1 : 10的重量比的混合物，相当于右酮洛芬酸氨丁三醇与盐酸曲马多的重量比为 2. 59 : 1-1 : 7. 7〇6. 根据权利要求5的药物组合物，其包含两种活性成分右酮洛芬与曲马多按照 1 : 1-1 : 6的重量比的混合物，相当于右酮洛芬酸氨丁三醇与盐酸曲马多的重量比为 1. 3 : 1-1 : 4.63〇7. 根据权利要求1-4的药物组合物，其包含两种活性成分右酮洛芬和曲马多或其盐， 它们在每个口服剂量单元中的用量如下： -8-50mg的右酮洛芬，相当于11. 8-73. 8mg的右酮洛芬酸氨丁三醇； -17. 6-105. 4mg的曲马多，相当于20-120mg的盐酸曲马多。8. 根据权利要求7的药物组合物，其包含两种活性成分右酮洛芬和曲马多或其盐，它 们在每个口服剂量单元中的用量如下： -10-30mg的右酮洛芬，相当于14. 8-44. 29mg的右酮洛芬酸氨丁三醇； -26. 3-87. 8mg的曲马多，相当于30-100mg的盐酸曲马多。9. 根据权利要求1-8的药物组合物，其包含两种活性成分右酮洛芬和曲马多或其盐， 它们在每个口服剂量单元中的具体用量如下： -12. 5mg或25mg的右酮洛芬，相当于18. 45mg或36. 95mg的右酮洛芬酸氨丁三醇； -32. 9mg或65. 9mg的曲马多，相当于37. 5mg或75mg的盐酸曲马多。10. 根据权利要求1-9的药物组合物，其中微晶纤维素的浓度范围占总量的45-75%重 量。11. 根据权利要求1-10的药物组合物，其中所述粘合剂选自玉米淀粉、预胶化玉米淀 粉和羟丙甲纤维素或其混合物，其用量占组合物总重的5% -20%，优选7% -12%。12. 根据权利要求1-11的药物组合物，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠和羧 甲基淀粉钠或其混合物，其用量占总组合物重量的4% -14%。13. 根据权利要求1-12的药物组合物，其中两种活性成分右酮洛芬和曲马多的溶出在 不超过15分钟的时间范围内发生，优选3-11分钟。14. 根据权利要求1-13的药物组合物，其中所述成分的溶出速率和纯度特性在 (25 ± 2) °C和（60 ± 5) %相对湿度下在铝-铝和PVC/PVDC包装中18个月贮存期限期间保持 不变。15. 根据权利要求1-14的药物组合物，其为用于使所述活性成分速释的片剂形式。16. 根据权利要求15的药物组合物，其中所述片剂包含基于羟丙甲纤维素的外薄膜包 衣。17. 根据权利要求15的药物组合物，包含基于聚乙烯醇的外薄膜包衣。18. 根据权利要求1-14的药物组合物，其为用于使两种活性成分速释的胶囊形式。19. 根据权利要求1-18的药物组合物，其用于治疗与如下病症相关的急性痛：头痛、牙 痛、炎症和偏头痛。20. 制备根据权利要求1-18的药物组合物的方法，该方法包含活性成分和赋形剂的混 合物的流化床制粒和流化床干燥。
【专利摘要】描述了作为固体口服剂型的药物组合物，其包含：i)两种药理学活性成分与有机碱或无机碱的右酮洛芬盐和与有机酸或无机酸的曲马多盐的组合，其中：-所述有机碱或无机碱选自：氨丁三醇、三甲胺、二甲胺、乙胺、三乙胺、二乙胺、L-赖氨酸、L-精氨酸、二乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钙；-所述有机酸或无机酸选自：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸、丙酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、L-酒石酸、乳酸、丙二酸、天冬氨酸、谷氨酸；ii)作为填充剂的微晶纤维素；iii)选自如下的粘合剂：玉米淀粉、预胶化玉米淀粉、羟丙甲纤维素或其混合物；iv)药学上可接受的赋形剂。
【IPC分类】A61K31/192, A61K31/135
【公开号】CN105007907
【申请号】CN201480008502
【发明人】R·施米茨, T·科尔
【申请人】曼纳里尼实验室有限公司
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2014年2月6日
【公告号】CA2900979A1, EP2956129A1, WO2014124862A1