羟丙基甲基纤维素或HPMC。
[0029] 在一个优选的实施方案中，右酮洛芬作为氨丁三醇（氨丁三醇）盐且曲马多作为 盐酸盐使用。此外，优选使用标准盖仑方法生产药物剂型，例如混合、过筛、制粒、压片和薄 膜包衣，同时应用标准技术设备和机器。因此，无需通过专业化或独特的制造和/或包装方 法例如多层压片、两种不同颗粒/薄膜包衣晶体压片或包装在具有单独的塑模的泡罩中分 离两种活性成分。
[0030] 根据本发明，右酮洛芬是与有机碱或无机碱的盐形式，且曲马多为与有机酸或无 机酸的盐。
[0031] 所述有机碱或无机碱选自氨丁三醇、三甲胺、二甲胺、乙胺、三乙胺、二乙胺、L-赖 氨酸、L-精氨酸、二乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钙；优选氨丁三醇。
[0032] 为了本发明的目的，氨丁三醇表示2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇，也称作氨丁 三醇或TRIS。
[0033] 所述有机酸或无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙 酸、丙酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、L-酒石酸、乳酸、丙二酸、天冬氨酸、谷氨酸；优 选盐酸。
[0034] 所述组合涉及治疗中度至重度强度的急性和手术后疼痛，其来源于不同原因和相 关的选自头痛、牙痛、炎症和偏头痛的不同疾病。两种化合物的固定组合物预以对疼痛进行 优化控制，且副作用少于对单独的两种化合物观察到的副作用。
[0035] 根据本发明，所述药物剂型包含固体口服剂型，优选速释薄膜衣片。
[0036] 根据本发明，所述药物组合物包含两种活性成分的混合物，其用于口服剂量单元， 用量如下：
[0037] -右酮洛芬（mol wt 254. 28) :8_50mg，优选10_30mg，最优选的用量为 12. 5mg_25mg(相当于右酮洛芬酸氨丁三醇（mol wt 375. 42) 11. 8-73. 8mg，优选 14. 8-44. 3mg，最优选的具体用量为18. 4mg-36. 9mg)。
[0038] -曲马多（mol wt 263. 28) :17. 6-105. 4mg，优选 26. 3-87. 8mg，最优选的用量为 32.9mg_65.9mg[相当于盐酸曲马多（mol wt 299.84)20_120mg，优选 30-100mg，最优选的 用量为 37.5mg-75mg]。
[0039] 所述药物组合物包含两种活性成分的混合物，用于口服剂量单元，右酮洛芬/曲 马多的w/w之比为2 : 1-1 : 10,优选1 : 1-1 : 6之比（相当于右酮洛芬酸氨丁三醇/ 盐酸曲马多 2.59 : 1-1 : 7.7、优选 L3 : 1-1 : 4.63w/w 之比）。
[0040] 所述药物组合物除活性成分外还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，其 选自药用填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。
[0041] 所述填充剂由微晶纤维素组成且应在每个剂量单元中包含，占总量的45% -75% w/w 〇
[0042] 选自玉米淀粉、预胶化玉米淀粉、羟丙甲纤维素或其混合物的粘合剂的用量占组 合物总重的5% -20%，优选7% -12%。
[0043] 所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠或其混合物，其用量占总组 合物重量的4% -14%。
[0044] 所述润滑剂选自二硬脂酸甘油酯、硬脂酰醇富马酸钠或其混合物，优选硬脂酰醇 富马酸钠。
[0045] 优选的助流剂是无水胶体二氧化硅。
[0046] 根据本发明，紧密地混合组合物的全部成分。术语紧密地混合的含义是混合所述 成分且特别是两种活性成分，按照这种方式，使得组合物的成分且特别是两种活性成分之 间以物理方式接触始终不受到阻碍。
[0047] 可以任选地用药用赋形剂给口服剂量单元包衣，所述药用赋形剂选自药用成膜 剂、色素、分散剂和抛光剂。
[0048] 优选用基于羟丙甲纤维素或聚（乙烯基）醇的外薄膜包衣层给剂量单元包衣。
[0049] 并非所有的标准药用赋形剂均可以与右酮洛芬和曲马多一起使用。为标准药用赋 形剂的一水合乳糖的应用与微晶纤维素（例如MkroeeLae?)组合常用作填充剂材料， 其不能与右酮洛芬一起使用。得到的片剂显示黄色至橙色染色，表明化学不相容性和在加 速稳定性测试后显著的崩解时限增加。
[0050] 此外，常用粘合剂聚乙烯吡咯烷酮（PVD)的应用受到阻碍，因为它导致暗淡的多 孔片芯，其不适合于进一步加工，例如薄膜包衣，且崩解时限和破碎阻力显著增加。
[0051] 令人惊奇地，药物组合物在所有研究条件下均产生稳定的效果，该药物组合物包 含：i)右酮洛芬盐，优选其氨丁三醇盐；ii)曲马多盐，优选其盐酸盐；iii)微晶纤维素作 为填充剂，其在总量中的百分比w/w较高；iv)粘合剂；V) -种或多种药学上可接受的赋形 剂，其中全部成分紧密地混合。
[0052] 按照标准盖仑方法制备药物组合物，其中不通过专业化或独特制备和/或包装方 法分离两种成分；因为可以在片剂或胶囊中通过流化床干燥制备它们，以便速释两种活性 成分。
[0053] 根据本发明制备的组合物显示两种活性成分右酮洛芬和曲马多在不超过15分 钟、更精确地3-11分钟的时间范围内溶出。
[0054] 所述组合物显示在（25±2) °C和（60±5) %相对湿度下在铝-铝和PVC/PVDC-铝 泡罩包中在18个月贮存期限期间保持不变的成分溶出速率和纯度特性。
[0055] 实验部分
[0056] 右酮洛芬显示与曲马多的物化上的不相容性。这种相互作用解释如下（实施例 A) 〇
[0057] 实施例A :右酮洛芬酸氨丁三醇和盐酸曲马多作为干粉混合物的相容件测试
[0058] 以不同比例彼此混合右酮洛芬酸氨丁三醇和盐酸曲马多并且接触加速条件，即 (60+/-2)°C和60%相对湿度。相应的结果如表Al中所示。
[0059] 表A-包含右酮洛芬和曲马多的干粉混合物的外观
[0061] n. t.=未测试
[0062] 这些结果表明右酮洛芬酸氨丁三醇与盐酸曲马多药物物质之间的物理相互作用， 尤其是在高曲马多剂量（例如75或IOOmg)的情况中。
[0063] 实施例A中得到的结果使得本领域技术人员不能确定包含粘合剂的片剂形式的 两种成分的有效和稳定的药物组合物。然而，正如本发明下面的实施例1-4中所示，以正确 比例应用并且按照适当的制备方法加工的正确成分的选择决定有关药物产品的功能性和 稳定性。提供对比例B和C示例这种发现。
[0064] 实施例B :用于右酮洛芬+曲马多片剂的话当的粘合剂系统的诜择
[0065] 为了确定右酮洛芬+曲马多药物产品的适当的粘合剂系统，评价常用药用粘合 剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素和预胶化玉米淀粉。
[0066] 根据表B中提供的组成制备片剂。
[0067] 表B-用于适当的粘合剂系统筛选的片芯的组成
[0068]
[0069] I =粘合剂系统聚乙烯吡咯烷酮
[0070] 2 =粘合剂系统预胶化玉米淀粉
[0071] 3 =粘合剂系统羟丙甲纤维素5 % w/w
[0072] 4 =粘合剂系统羟丙甲纤维素3 % w/w
[0073] 根据预先经验选择聚乙烯吡咯烷酮的量，导致有利的粒度和颗粒特性。将全部混 合物过筛，制粒，并且进行压片。得到的片芯外观如表C中所示。
[0074] 表C-使用不同粘合剂系统制备的片芯外观
[0075]
[0076] n. t.=未测试
[0077] 随后在60°C下对片芯进行加速稳定性测试并且测试解时限和片剂硬度（表E和 F)。
[0078] 表D-具有不同粘合剂系统的片剂中的右酮洛芬+曲马多制剂的崩解时限
[0080] 表E-具有不同粘合剂系统的片剂中的右酮洛芬+曲马多制剂的破碎阻力
[0082] 从粘合剂过筛得到的结果强调，包含右酮洛芬+曲马多的片剂的适当的粘合剂数 量受限。标准粘合剂聚乙烯吡咯烷酮的应用受阻，因为它导致暗淡、多孔的片芯，其不适合 于进一步加工例如薄膜包衣，且崩解时限和破碎阻力显著增加。对于基于预胶化玉米淀粉 和羟丙甲纤维素3% w/w和5% w/w配制的片芯也检测到崩解时限的增加，而片剂硬度程度 非常低且没有增加。因此，包含常用的聚乙烯吡咯烷酮的任意粘合剂系统不会缓解右酮洛 芬和曲马多的不相容性，而是似乎支持这种相互作用的负面效应。在加速条件下储存后，得 到的片芯不再符合Ph. Eur的要求，即崩解时限在15分钟以下。
[0083] 实施例C示例通过应用适当的润滑剂系统克服所观察