是尤其需要和寻求的考虑周到的治疗形式。最近， 美国食品和药物管理局（FDA)已经批准经口使用西地那非的柠檬酸盐用于治疗男性勃起 功能障碍。据报导，西地那非是环状GMP特异性5型磷酸二酯酶（PDE5)的选择性抑制剂，所 述TOE5是形成于海绵体中的代谢环状GMP的主要同工酶。因为西地那非是海绵体中TOE5 的强效抑制剂，其被认为可增强氧化氮释放。由于目前推荐剂量（25-100mg)下的西地那非 在不存在性刺激的情况下作用极小，所以认为西地那非恢复对性刺激的自然勃起响应，而 不在不存在此类刺激的情况下造成勃起。环状GMP刺激光滑肌肉松弛的局部机制尚未得到 阐明。
[0045] 在剂量-响应研究中，据报导，增加西地那非的剂量（25到IOOmg)增加西地那非 产生勃起的功效。然而，经口给予西地那非也伴随着剂量反应性的不良的副作用，包括更严 重的副作用，例如晕厥（丧失意识）、异常勃起（勃起持续4小时或更多）和心脏风险增加 (性交型冠心病）。应注意的是，这些副作用在一些情况下，可能由生理学诱因、有害的药物 相互作用或增效、或由药物滥用而引起。确切地说，低血压危机可能由西地那非柠檬酸盐和 有机硝酸酯的组合导致，并且在一些情况下造成死亡，因此禁止向同时使用任何形式的有 机硝酸酯（例如硝化甘油）的患者给予西地那非柠檬酸盐。因此，需要并且希望在较低剂 量下促进西地那非的生物可用性，同时使副作用减到最少的经口给药形式。
[0046] 从本世纪初起，早期舌下片剂在文献中有据可查。以舌下途径给予药物的主要 原因是提供强效药物的快速作用起始。另一个原因是避免肝脏的首过代谢（first pass metabolism)〇
[0047] 术语"受控释放"在应用于舌下片剂时限于最大约60分钟。传统舌下片剂通常设 计为由水溶性糖（例如山梨糖醇、乳糖、甘露糖醇等）制成的水溶性片剂。在文献中，受控 释放的舌下片剂是极少的。罗伊（Lowey)的美国专利第3, 428, 728号（1969)描述由烹调 用阿拉伯胶和山梨糖醇（通过加热）直到部分干燥，接着添加柠檬酸、颜色和风味剂，接着 冷却来制成的受控释放舌下片剂。随后向可倾注糊状物添加活性成分，例如硝化甘油、咖啡 因、愈创木酚盐（guaiocolate)、淀粉酶或异丙肾上腺素，其浇注成片剂。然而，罗伊的发现 无法应用于通过压缩来制造片剂。药物制剂的释放时间是药物有效性的关键。本发明的舌 下片剂可以通过压缩方法来制备，并且与先前技术对比，提供受控的药物释放。
[0048] 因此，鉴于本发明教导的递送系统，包括西地那非、豪莫西地那非 (Homosildenafil)、羟基豪莫西地那非、脱甲基西地那非、乙酰地那非（Acetidenafil)、伐 地那非（Vardenafil)以及乌地那非（Udenafil)的西地那非类似物受到关注。西地那非 可以代表那七种化合物，可以与他汀类（Statin)衍生物、y-多聚谷氨酸衍生物、维生素或 CMC钠反应以形成西地那非类似物的单季胺复合盐和乌地那非类似物的胺复合盐。由此，西 地那非类似物可以表示西地那非、豪莫西地那非、羟基豪莫西地那非、脱甲基西地那非、乙 酰地那非、伐地那非以及乌地那非。所涉及的哌嗪或胺部分以及他汀类、y-多聚谷氨酸衍 生物、维生素或CMC钠可以表示根据本发明教导的内容而有效用于舌下递送的明显或潜在 组合。
[0049] 因此，可获得他汀类的内酯环、酯和受保护的衍生物以制备以上可根据本发明教 导递送的西地那非类似物单季胺复合盐或乌地那非类似物胺复合盐。
[0050] 同样，他汀类衍生物和y-多聚谷氨酸衍生物、维生素或CMC钠单独地与西地那 非类似物的哌嗪基或西地那非类似物的吡咯烷基反应以制备西地那非类似物单季铵复合 盐或西地那非类似物胺复合盐。优选的他汀类衍生物选自阿托伐他汀（Atorvastatin)、洛 伐他汀（Lovastatin)、匹伐他汀（Pitavastatin)、罗素他汀（Rosuvastatin)以及辛伐他 汀（Simvastatin)，y-多聚谷氨酸衍生物选自海藻酸钠、y-多聚谷氨酸、聚谷氨酸钠、和 GLT (称为赖氨酸、谷氨酸盐和酪氨酸的共聚物）以及聚谷氨酸钙-海藻酸钠，维生素选自视 黄酸、抗坏血酸、叶酸、T-亚麻酸、烟碱酸以及泛酸。由此，获得西地那非-y-多聚谷氨酸、 西地那非-辛伐他汀酸、西地那非-普伐他汀酸、西地那非-洛伐他汀酸、西地那非-匹伐 他汀、西地那非-罗素他汀、西地那非-L-精胺酸、西地那非-CMC、西地那非-美伐他汀酸、 西地那非-罗素他汀酸、西地那非-洛伐他汀酸、乌地那非-CMC、乌地那非-烟碱酸以及乌 地那非-L-视黄酸。
[0051] 以上提及的术语赋形剂或"药学上可接受的载剂或赋形剂"和"生物可用的载剂或 赋形剂"包括已知用于制备剂型的任何适当的化合物，例如溶剂、分散剂、包衣、抗细菌剂或 抗真菌剂以及防腐剂或延迟吸收剂。通常，此类载体或赋形剂自身不具有治疗活性。通过 组合本发明中所揭示的衍生物与药学上可接受的载剂或赋形剂而制备的每一种调配物在 向动物或人类给予时将不造成不良作用、过敏或其它不适当作用。因此，本发明中所揭示的 衍生物与药学上可接受的载剂或赋形剂组合在临床使用和人类中可适用。治疗效果可以通 过用舌下给药使用本发明中剂型来实现。向各种疾病患者给予每天约0.1 mg到IOmg的活 性成分。
[0052] 目前可广泛商购的他汀类包括阿托伐他汀、西立伐他汀（Cerivastatin)、氟伐他 汀（Fluvastatin)、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、罗素他汀以及辛伐他汀。可以包括在 本发明教导内容的范围内的各种他汀类的化学名称包含：洛伐他汀（揭示于美国专利第 4, 231，938号中），并且可以使用辛伐他汀（揭示于美国专利第4, 444, 784号中）。普伐他 汀（揭示于美国专利第4, 346, 227号中）以钠盐形式给药。也以钠盐形式给药的氟伐他汀 (揭示于美国专利第4, 739, 073号中）和西立伐他汀（揭示于美国专利第5, 006, 530号和 第5, 177, 080号中）完全是合成化合物，其在结构上不同于包括六氢萘环的真菌衍生物所 属于的药物种类。
[0053] 商业他汀钙盐的结构包括两分子他汀和一分子钙。所谓的半钙盐称为一分子他汀 和一分子钙的组合。罗素他汀、其钙盐和其内酯形式揭示于美国专利第5, 260, 440号中，所 述专利在回流下获得罗素他汀的甲酯接着用NaBH4还原。此外，随后在室温下用氢氧化钠 的乙醇溶液使所述酯水解，接着去除乙醇并且添加乙醚，获得罗素他汀的钠盐。另外，揭示 于美国专利第6, 316, 460号中的罗素他汀组合物包括罗素他汀的多价磷酸盐。根据本发明 的方法，在氮气氛下将罗素他汀钠盐溶解于水中并且添加到西地那非中，接着沉淀并结晶， 根据实施例形成西地那非-罗素他汀酸单季哌嗪鑰复合盐。
[0054] 他汀类可以通过中间物来制备，在所述中间物中，二醇戊酸基（开环形式）中羟基 中的一或两者或内酯基（闭环形式）的羟基经由可水解保护基保护，并且羧基经由酯衍生 物保护。美国专利第5, 260, 440号揭示罗素他汀的制备。美国专利第6, 002, 021号和第 4, 444, 784号揭示一种用于制备辛伐他汀的方法，其适时使用环状保护基（例如二噁烷环 状硫酸酯、环状磷酸酯和亚硼酸酯（borylidene))来取代烷基或芳基。另外，WO 95/13283 揭示硼酸作为保护基，美国专利第5, 159, 104号揭示由乙酸酐进行的酯化，并且美国专利 第6, 100, 407号也揭示一些保护基。
[0055] 如所论述，可能组合的药剂包括选自由以下组成的群组的他汀类：阿托伐他汀、洛 伐他汀、匹伐他汀、罗素他汀以及辛伐他汀，并且那些药物的他汀结构由金属氢氧化物（例 如钠、钾、钙和氨的氢氧化物）和适用于使他汀酯基水解的酸水解。
[0056] 由西地那非HCl盐形成西地那非-他汀酸复合物容易地通过使西地那非HCl盐与 相等摩尔的氢氧化钠在可水解他汀类或他汀酯和衍生物的存在下反应来获得。钠离子优先 可以在西地那非HCl盐的HCl部分进行等摩尔中和内，并且所得NaCl溶解于水合醇溶液 中。在水与C1-C4低级醇（即乙醇和异丙醇）的混合溶液中，他汀展示离子状态、游离状态 或与其它未反应的他汀酯衍生物混合。通过跟踪每一种他汀衍生物由足够量的氢氧化钠水 解的量，术语"足够量的哌嗪鑰基或吡咯烷基"是约相等摩尔的量。
[0057] 现参考图1A、1B、IC和1D，提供压缩粉末舌下成形形态用于考虑。圆形凸面和圆形 凹面片剂两者都是形状有利的形式，其分别造成舌头下的移动，较厚的实体减慢溶解（凸 面的），以及使得汇集的唾液能够加速溶解并且少量吸力减少移动（凹面的）。
[0058] 更具体地参考图IC和1D，更椭圆的口服凹面片剂提供汇集唾液、加速溶解