果糖注射液的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种果糖注射液的制备方法，主要应用在药物制备生产的技术领域。
【背景技术】
[0002] 果糖注射液已在国内外上市多年，其标准已被美国药典（USP35)、英国药典 (BP2013)、日本药典（JP16)、印度药典（IP2010)和部颁标准（YBH02402006)收载。其临床 主要用于：1.注射剂的稀释剂；2.用于烧创伤、术后及感染等胰岛素抵抗状态下或不适宜 使用葡萄糖时需补充水分或能源的患者的补液治疗。
[0003] 该产品的临床使用不良反应较多过量使用有可能引起危及生命的乳酸性酸中毒。 所以果糖注射液的使用剂量根据病人的年龄、体重和临床症状调整，一般每日的使用量为 500~1000ml，所以目前国内外已上市的果糖注射液多为250ml、500ml两种规格，主要用于 成人患者。儿童用药剂量都根据医生的临床经验，酌情增减，并且国内尚未进性小剂量使用 的安全性和有效性研究。
[0004] 因目前临床中有越来越多的小儿烧创伤患者及儿童及青少年2型糖尿病患者，小 儿临床用量使用量较小、但是对产品的安全性要求高，上市的产品规格较大，易造成临床用 药浪费，同时因果糖在高温和有氧环境中，性质不稳定，在制备过程中一般通过加入抗氧剂 或缓冲剂，来保持果糖性质的稳定性，如CN201310019384. 7公开了一种含果糖的注射液及 其制备方法，发明提供的制备方法中配方加入了辅料缓冲剂醋酸钠，目的是使溶液在高温 灭菌后pH保持稳定，减少5-羟甲基糠醛（5-HMF)的产生，保持溶液的稳定。
[0005] CN201210192053. 9公开了一种果糖药物组合物注射液及其制备方法，发明提供的 制备方法中加入了亚硫酸氢钠和乳酸钙来减少5-HMF的产生，提高果糖注射液的稳定性。
[0006] 大容量注射液直接注射到人体静脉中，与血液直接接触，对产品的安全性要求非 常高，本产品的目标人群为小儿患者，在注射液中添加抗氧剂或缓冲盐会对其脆弱的血管 产生一定的潜在性副作用。
【发明内容】
[0007] 本发明要解决的技术问题是提供一种果糖注射液的制备方法，它不含任何抗氧剂 和缓冲盐。
[0008] 本发明是通过以下技术方案来实现的。
[0009] -种果糖注射液的制备方法，包括步骤： (1) 将果糖用60°C-80°C的注射用水溶解，控制果糖的质量浓度不大于60% ; (2) 加入质量浓度在0. 05%_0. 15%的药用炭，搅拌15分钟使果糖完全溶解后再脱碳； (3) 通入氮气，控制氮气的流量使得溶液中含氧量不大于3ppm; (4) 加60°C-80°C的注射用水使果糖的浓度在0.04g/mL-0.06g/mL，再加入稀盐酸 调节pH值在4. 7±0. 2 ; (5) 测定溶液含量，精滤； (6) 充氮灌装，控制氮气的流量使瓶口内气体含氧量不大于4% ; (7) 在121°C水浴，灭菌12分钟后在不大于65°C出柜，灯检，贴签，质量检验，包装，成 品，入库。
[0010] 进一步地，上述（1):将果糖置浓配罐中用60°C-80°C的注射用水溶解，上述浓 配罐中的钛棒打底碳10-20g/根。
[0011] 进一步地，在上述浓配罐使用前清洗浓配罐及其管路清洁：若距上次清洗时间超 过6小时，开启注射用水淋洗阀门，淋洗浓配罐内壁5分钟，放掉淋洗水，再打开注射用水淋 洗阀门，淋洗同时放入注射用水约300L，开启循环栗，自身循环10分钟后排放；再开启注水 阀，放入注射用水300L，循环清洗10分钟后排放，再重复操作一次，排尽清洗水；若距上次 清洗时间不超过6小时：开启注射用水淋洗阀门，淋洗浓配罐内壁直至注入水量达到300L， 开启循环栗，自身循环10分钟后栗入稀配排放；再通过注水阀向浓配注入300L注射用水， 直接栗入另一稀配罐排放。
[0012] 进一步地，上述（2):脱碳时使用8ym-12ym钛滤器。
[0013] 进一步地，上述（3 ):在通入氮气前，将浓配罐中的溶液栗入稀配罐中，上述稀配罐 中的钛棒打底碳10_20g/根。
[0014] 进一步地，在稀配罐使用前冲洗稀配罐及管道系统：在上述浓配罐循环清洗的第 三遍水栗入稀配时，同时开启喷淋淋洗内壁直待稀配水量约500L，清洗10分钟后从稀配罐 排放清洗水，另一稀配罐采取开启自身循环和大循环形式清洗，清洗10分钟后从灌装机排 放。再从稀配注水阀分别放注射用水约500L，循环清洗和排放方法同前。再重复操作一次； 距上次清洗时间不超过6小时：将从浓配循环清洗后栗入稀配的注射用水排放。开启喷淋 淋洗内壁，直至液位达到500L，其中一稀配罐采取自身循环和大循环形式清洗，清洗10分 钟后从稀配罐排放清洗水，另一稀配罐采取开启自身循环和大循环形式清洗，清洗10分钟 后从灌装机排放。
[0015] 进一步地，上述（5):精滤为0? 20yrn-0. 25ym条件下的过滤。
[0016] 以果糖溶液的pH值、加入稳定剂、活性炭用量、滤膜、配液温度及灭菌温度与时间 对其溶液稳定性的影响为研究对象，通过变更前后处方工艺的详细对比研究，按上述变更 后的处方组成及制备工艺制备的新产品规格样品与已上市产品规格样品进行全面质量对 比研究，同时两者经初步稳定性考察：影响因素10天、加速试验6月和长期留样试验12月 的考察，结果表明变更后的产品规格质量较变更前产品质量有所提高，表明本品拟增加规 格样品的处方组成和制备工艺较合理。
[0017] 去除原规格处方组成中含有抗氧剂或缓冲盐，采用在产品制备过程中严格控制溶 液的pH值和减少溶液中残氧量来增加溶液的稳定性，经变更前后处方组成详细对比研究， 最终优选拟增加规格产品单剂量处方组成为：100ml注射用水含果糖5g、稀盐酸和氮气适 量。
[0018] 本发明对于各个步骤的制备工艺参数控制较为精细： ①严控溶液PH值：在原稀配工艺溶液在必要时用稀盐酸或氢氧化钠溶液调溶液pH值 (实际生产中范围控制在4. 0~5. 5)，其范围较广，质量差异较大，变更后严控稀配液的pH值 在4. 7 ±0. 2,能有效降低广品质量差异，提尚广品质量。
[0019] ②改变配料液温度：将现有技术中原浓配和稀配液的室温水(水温降至<40°C) 变更为热水（60-80°C)配液，同时在浓配和稀配及灌装过程中均充氮，有效降低溶液残氧量 (溶液含氧量< 3ppm)，提高溶液稳定性。
[0020] ③进行了果糖注射液小剂量给药的长期毒性试验伴随毒代动力学试验（Beagle 犬4周静脉给药长期毒性试验，伴随毒代动力学试验)和安全性试验研究(兔溶血性、血管刺 激性、豚鼠主动全身过敏试验)。研究结果符合国家食 1.溶血性试验摘要 目的：观察果糖注射液在体外是否可引起溶血和红细胞凝聚等反应。
[0021] 方法：选择新西兰兔红细胞作为试验系统进行体外试管法溶血性试验。供试品溶 液采用原液，浓度为lOOmg/ml;选择0. 9%氯化钠注射液作为阴性对照，低渗的灭菌注射用 水作为阳性对照。
[0022] 取洁净试管14支，进行编号，1~5号管为供试品管，6号管为阴性对照管，7号管为 阳性对照管。每个编号做2管，标记为"管号-1"和"管号-2"。依次加入2%红细胞混悬 液、0. 9%氯化钠注射液或灭菌注射用水、供试品溶液。将各管轻轻摇匀，立即置恒温水浴锅 中37±0. 5°C保温3小时。
[0023] 分别于温育后15min、30min、45min、lh、2h、3h各观察一次各管的有无溶血情况； 3h观察结束观察各管有无凝聚现象。
[0024] 结果：供试品各管和阴性对照管在温育后15min、30min、45min、lh、2h、3h均未出 现溶血现象，3h未出现凝聚现象；阳性对照管加入灭菌注射液用水后即可出现溶血现象。
[0025] 结论：果糖注射液lOOmg/ml对新西兰兔红细胞无明显的体外溶血及致凝聚作用。
[0026] 2.血管刺激性试验摘要 目的：观察果糖注射液新西兰兔耳缘静脉给药后有无血管刺激作用 方法：选择新西兰兔耳缘静脉作为试验系统进行血