灭菌后溶液的杂质增加相对较小，且灭菌 后溶液的PH值较稳定在4. 2左右。因此，结合工艺大生产操作的可行性，制定本品生产时 用稀盐酸调溶液pH值应控制在4. 7 ±0. 2范围内。
[0047] 3)、稳定剂对溶液的质量的影响考察 果糖溶液在高温较不稳定，可考虑在其处方组成中加入适量稳定性：抗氧剂亚硫酸氢 钠或氮气及缓冲剂：乙酸盐、柠檬盐和磷酸盐等，依据不同文献报道，在其基础上进行相关 研究，同时将其试制的各处方样品置高温（60°C)放置10,进行稳定性考察，结果见下： 稳定剂对溶液灭菌前后的质量的影响
注：0. 005%亚硫酸氢钠+充氮为现有在生产处方。
[0048]不同处方在高温（60°C) 10天下影响因素试验
结论：本品在含有亚硫酸氢钠的溶液灭菌后及高温下溶液pH值下降明显，可能是因亚 硫酸氢钠受热降解成酸性物质所致；而含有缓冲盐的灭菌后溶液PH值较稳定，但溶液颜色 加深，鉴于本品充氮后能有效改善上述缺陷，且加入不同稳定剂时其质量无明显改善，综合 大容量注射剂安全性及本品临床适用人群为小儿，故处方中拟定不加入亚硫酸氢钠或缓冲 盐等稳定剂，而采用在稀配过程中和灌装时充分充氮降低溶液中含氧量，以增加溶液的稳 定性。
[0049] 4)微孔滤膜吸附的考察 按上述处方配制溶液，分成4等份，分别通过0. 45Wii微孔滤膜1次、0. 22Wii微孔滤膜1 次、0. 22ym聚醚砜筒式过滤1次及0.Iym聚丙烯筒式过滤1次。测定溶液含量，结果与过 滤前的溶液进行比较，结果如下： 微孔滤膜孔径大小
结论：微孔滤膜及钛棒对溶液中果糖几乎无吸附作用，因此，配制注射液过程中可采用 0. 22~0.IMm微孔滤膜及钛棒精滤。
[0050] 5)、活性炭用量对质量的考察 按上述处方进行稀配方法进行制备溶液，分成6等份，其中1份作为原液，另5份分 别加入溶液体积〇. 〇25%、0. 05%、0. 1%、0. 2%、0. 3%的活性炭，在80°C水浴中搅拌30min，用 0. 45Wii微孔滤膜过滤，测定溶液相关指标，结果如下：
结论：可看出活性炭用量对溶液颜色和5-HMF量几乎无影响，对果糖吸附不明显，随活 性炭用量的增加，PH值明有明显的下降趋势，可能与活性炭中吸附二氧化碳显酸性有关，因 此，为有效去除原、辅料中的热源，本品拟采用浓配法，浓配体积约为标示体积的1/10,活性 炭用量采用果糖量的〇. 1% (g/g)，同时采用打底碳方法(浓配罐和稀配罐中每根碳棒装15g 活性炭）进行过滤脱热源。
[0051] 6)、配液注射用水温度的考察 按处方组成配制溶液，用0.lmol/L盐酸溶液调溶液pH值约为4. 7后，用0. 22Mm微孔滤 膜精滤分成3份，分别置不同温度下水浴下保温6小时，在其间内考察溶液的稳定性情况， 结果如下： 配液温度对果糖溶液稳定性的影响
结论：不同水温对5-HMF影响不明显，为减少溶液中残氧量，拟采用较高的水温 (60-80°C)配液；对溶液的pH值有一定影响，随时间延长而下降，因此配液后应尽快灌装完 毕。
[0052] 7)、处方工艺初步评价 样品制备：取果糖15kg，置浓配罐中，加50L注射用水热水溶解，加入50g针用活性炭， 搅拌20分钟，钛棒脱炭（lOMffl)，将药液移至稀配罐中，通入氮气，补加注射用水至约300L， 用稀盐酸溶液调节药液pH值至4. 7,搅拌均匀，精滤（0. 22Mm)，分装，溶液通氮气，加塞、扎 盖，灭菌（蒸汽121°C，12min)，依法进行影响因素10天考察，结果如下： 处方工艺初步评价
结论：按拟定的处方工艺试制放大，试验考察结果表明本品拟定的处方组成和制备工 艺具有一定的合理性。
[0053]上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此领域技术的 人士能够了解本
【发明内容】
并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明 精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
【主权项】
1. 一种果糖注射液的制备方法，其特征在于，包括步骤： (1) 将果糖用60° C -80° C的注射用水溶解，控制果糖的质量浓度不大于60% ; (2) 加入质量浓度在0. 05%-0. 15%的药用炭，搅拌15分钟使果糖完全溶解后再脱碳； (3) 通入氮气，控制氮气的流量使得溶液中含氧量不大于3ppm ; (4) 加60° C-80° C的注射用水使果糖的浓度在0.04g/mL-0.06g/mL，再加入稀盐酸 调节pH值在4. 7±0. 2 ; (5) 测定溶液含量，精滤； (6) 充氮灌装，控制氮气的流量使瓶口内气体含氧量不大于4% ; (7 )在121° C水浴，灭菌12分钟后在不大于65 °C出柜，灯检，贴签，质量检验，包装，成 品，入库。2. 根据权利要求1所述的果糖注射液的制备方法，其特征在于，所述（1):将果糖置浓 配罐中用60° C -80° C的注射用水溶解，所述浓配罐中的钛棒打底碳10-20g/根。3. 根据权利要求2所述的果糖注射液的制备方法，其特征在于，在所述浓配罐使用前 清洗浓配罐及其管路清洁：若距上次清洗时间超过6小时，开启注射用水淋洗阀门，淋洗浓 配罐内壁5分钟，放掉淋洗水，再打开注射用水淋洗阀门，淋洗同时放入注射用水约300L， 开启循环栗，自身循环10分钟后排放；再开启注水阀，放入注射用水300L，循环清洗10分 钟后排放，再重复操作一次，排尽清洗水；若距上次清洗时间不超过6小时：开启注射用水 淋洗阀门，淋洗浓配罐内壁直至注入水量达到300L，开启循环栗，自身循环10分钟后栗入 稀配排放；再通过注水阀向浓配注入300L注射用水，直接栗入另一稀配罐排放。4. 根据权利要求1所述的果糖注射液的制备方法，其特征在于，所述（2):脱碳时使用 8 ym-12 ym钛滤器。5. 根据权利要求2所述的果糖注射液的制备方法，其特征在于，所述（3):在通入氮气 前，将浓配罐中的溶液栗入稀配罐中，所述稀配罐中的钛棒打底碳10-20g/根。6. 根据权利要求5所述的果糖注射液的制备方法，其特征在于，在稀配罐使用前冲洗 稀配罐及管道系统：在所述浓配罐循环清洗的第三遍水栗入稀配时，同时开启喷淋淋洗内 壁直待稀配水量约500L，清洗10分钟后从稀配罐排放清洗水，另一稀配罐采取开启自身 循环和大循环形式清洗，清洗10分钟后从灌装机排放，再从稀配注水阀分别放注射用水约 500L，循环清洗和排放方法同前，再重复操作一次；距上次清洗时间不超过6小时：将从浓 配循环清洗后栗入稀配的注射用水排放，开启喷淋淋洗内壁，直至液位达到500L，其中一稀 配罐采取自身循环和大循环形式清洗，清洗10分钟后从稀配罐排放清洗水，另一稀配罐采 取开启自身循环和大循环形式清洗，清洗10分钟后从灌装机排放。7. 根据权利要求1所述的果糖注射液的制备方法，其特征在于，所述（5):精滤为 0. 20 y m-〇. 25 y m条件下的过滤。
【专利摘要】本发明公开了一种果糖注射液的制备方法，包括步骤：（1）将果糖用60°C？-80°C的注射用水溶解；（2）加入质量浓度在0.05%-0.15%的药用炭，搅拌使果糖完全溶解后再脱碳；（3）通入氮气；（4）加注射用水，再加入稀盐酸；（5）测定溶液含量，精滤；（6）充氮灌装，控制氮气的流量使瓶口内气体含氧量不大于4%；（7）在121℃水浴，灭菌12分钟，本发明的优点在于，提供了一种果糖注射液的制备方法，产品质量稳定。并进行了该品种的小剂量给药的急性毒性试验、长期毒性试验、刺激溶血、过敏性试验研究，弥补了果糖注射液在儿童用药安全性和有效性领域的空白。它不含抗氧剂和缓冲盐，在临床上为儿童提供了一个高安全性的果糖注射液产品。
【IPC分类】A61K9/08, A61K31/7004, A61P3/02, A61K47/04
【公开号】CN105030664
【申请号】CN201510401062
【发明人】强明明, 曹宗培, 何玲利, 周国宁, 董春浩, 陈芽, 王翔
【申请人】安徽双鹤药业有限责任公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年7月10日