一种用于早产儿先天性心脏病的布洛芬药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种治疗早产儿中动脉导管未闭症（PDA)的 布洛芬药物组合物。
【背景技术】
[0002] 动脉导管原本系胎儿时期肺动脉与主动脉间的正常血流通道，由于此时肺呼吸功 能障碍，来自右心室的肺动脉血经导管进入降主动脉，而左心室的血液则进入升主动脉，故 动脉导管为胚胎时期特殊循环方式所必需。出生后，肺膨胀并承担气体交换功能，肺循环和 体循环各司其职，不久导管因废用即自选闭合。如持续不闭合而形成动脉导管未闭。动脉 导管未闭是一种较常见的先天性心血管畸形，这种缺陷在早产儿或体重过轻的婴儿中更为 常见，占先天性心脏病总数的12%~15%，女性约两倍于男性。
[0003] 1985年，吲哚美辛注射剂在美国上市，用于治疗动脉导管未闭症，商品名为 Indocin。2006年，布洛芬赖氨酸注射剂用于治疗早产儿动脉导管未闭症在美国上市，商品 名为NeoProfen，规格为20mg:2ml。在我国，许多年来，吲哚美辛被认为是治疗动脉导管未 闭的首选药物。但它可引起脑、肠系膜和肾血管等血管的收缩、减少肾和肠系膜血流，表现 暂时性尿量减少、水钠潴留、低钠血症，血尿素氮与肌酐水平升高等肾功能损害表现、坏死 性小肠结肠炎、血小板下降及出血倾向。
[0004] 布洛芬（ibuprofen)自其在二十世纪六十年代发明开始成为非常著名的药物，主 要用于治疗疼痛、炎症和发热。布洛芬的主要缺点之一是它在水中的溶解性较差，在水中溶 解度不足lmg/mLWO03/039532和W0 2005/065674记载了布洛芬的液体药物组合物，其包 括用于提高布洛芬溶解性的氨基酸，如精氨酸。布洛芬注射液于2009年在美国上市，其中 布洛芬的浓度为l〇〇mg/ml，助溶剂精氨酸与布洛芬的摩尔比为0. 92:1。DE19912436A中公 开了布洛芬注射液中布洛芬浓度为8mg/ml，氨丁三醇浓度为6. 04mg/ml，其灭菌方式采用 无菌过滤，提示该浓度下组合物不适合高压灭菌。为解决高压灭菌问题，CN102892410公开 了一种低浓度布洛芬注射液，布洛芬浓度为2-6mg/ml，氨丁三醇浓度为1. 8-5. 8mg/ml。不 仅解决了高压灭菌的技术问题，并且还在与注射液直接接触的不同的容器中，如塑料容器 (由聚丙稀、聚氯乙烯或聚乙烯制成）和玻璃容器，得到了证实。
[0005] 我们在研究氨丁三醇与布洛芬组合用于治疗早产儿的动脉导管未闭症时意外 发现，对于专利CN102892410中优选的布洛芬浓度4mg/ml，所对应的氨丁三醇的浓度为 3. 8mg/ml，此时，运输遇到低温不易发生微粒超标的问题。而本发明治疗早产儿动脉导管未 闭症所需的布洛芬的浓度要高于此浓度，当布洛芬浓度提高时（高于4mg/ml)，如果氨丁 三醇浓度不增加（仍为3. 8mg/ml)，容易出现可见不溶性微粒超标的缺陷，甚至析出结晶， 甚至在影响因素试验中，40°C和60°C放置5天，10天有结晶，含量下降明显。
[0006] 氨丁三醇是一种酸碱平衡药。临床用于急性呼吸性、代谢性酸中毒及碱化尿液。其 在布洛芬组合物作为辅料使用，其用量应尽可能的低。因此，有必要在氨丁三醇浓度不增加 的前提下，解决上述组合物微粒超标或含量下降的问题。
【发明内容】
[0007] 本发明提供一种新的用于治疗早产儿动脉导管未闭症的布洛芬组合物。
[0008] 本发明的技术方案为：布洛芬组合物，其包含布洛芬和氨丁三醇的水溶液，其中布 洛芬 4. 5-5. 5mg/ml，氛丁三醇 3. 6-4.Omg/ml。
[0009] 布洛芬优选5mg/ml，氨丁三醇3. 8mg/ml。
[0010] 上述布洛芬组合物，还包括pH调节剂和渗透压调节剂，所述的pH调节剂为氢氧化 钠或盐酸，所述的渗透压调节剂为氯化钠。
[0011] 所述的布洛芬组合物的制备方法为：
[0012] (1)将氨丁三醇、氢氧化钠和氯化钠加入80%注射用水中，加入布洛芬；
[0013] (2)将混合后的物料进行至少两次加热冷却循环；其中，所述加热冷却循环包括 从10-30°C的温度加热至40-60°C的温度，然后从40-60°C的温度冷却至10_30°C的温度；
[0014] (3)过滤、灌封、灭菌，即得。
[0015] 步骤（2)中所述的"至少两次"为将混合后的物料进行两次、三次或四次加热冷却 循环；优选为两次加热冷却循环。
[0016] 其中，每次加热冷却循环中所用的温度和变温速率可以相同或不同。
[0017] 其中，优选地，所述加热冷却循环中，从10_30°C的温度加热至45_55°C的温度。
[0018] 其中，优选地，所述加热冷却循环中，从10_30°C的温度加热至40_60°C的温度的 过程中，可以立即降温，也可以在加热至40-60°C后在40-60°C下保持1-30分钟，优选地，所 述加热冷却循环中，在40-60°C的温度下保持5-15分钟。
[0019] 其中，优选地，一次加热冷却循环中，从10_30°C的温度加热至40_60°C的温度的 过程所经历的时间为10-20分钟。
[0020] 其中，优选地，一次加热冷却循环中，从40-60°C的温度冷却至10-30°C的温度的 过程所经历的时间为10-20分钟。
[0021] 所制备的布洛芬氨丁三醇组合物即解决了高温灭菌含量下降的问题，也解决了运 输过程中遇冷导致不溶性微粒超标的问题，并且还解决了影响因素试验过程中含量下降 的问题。
【具体实施方式】
[0022]
【具体实施方式】仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限 制。
[0023] 对比例1
[0024] 处方：
[0025] 布洛芬 4.0g 氨丁三醇 3.8g 氢氧化钠 i.Og 氯化钠 7.7g 盐酸溶液 适量 注射用水 1000ml
[0026] 制备方法：
[0027] (1)将氨丁三醇、氢氧化钠和氯化钠加入80%注射用水中，搅拌至溶解，加入布洛 芬，搅拌溶解；
[0028] (2)用盐酸调节pH值至7. 5 ;
[0029] (3)加入液体体积0? 1% (w/v)活性炭，搅拌；
[0030] (4)过滤，注射用水加至足量；
[0031] (5)玻璃安瓿灌封；
[0032] (6)灭菌（121°C，F0>12)，即得。
[0033] 对比例2
[0034] 处方：
[0035] 布洛芬 4 5g 氨丁三醇 4,0g 氢氧化钠 l.Og 氯化钠 7.7g 盐酸溶液 适量 注射用水 1000ml
[0036] 制备方法：
[0037] (1)将氨丁三醇、氢氧化钠和氯化钠加入80%注射用水中，搅拌至溶解，加入布洛 芬，搅拌溶解；
[0038] (2)用盐酸调节pH值至7. 5 ;
[0039] (3)加入液体体积0? 1% (w/v)活性炭，搅拌；
[0040] (4)过滤，注射用水加至足量；
[0041] (5)玻璃安瓿灌封；
[0042] (6)灭菌（121°C，F0>12)，即得。
[0043] 对比例3
[0044] 处方：
[0045] 布洛芬 5.0g 氨丁三醇 3.8g 氢氧化钠 LOg 氯化钠 7.7g 盐酸溶液 适量 注射用水 10OO1M1
[0046] 制备方法：
[0047] (1)将氨丁三醇、氢氧化钠和氯化钠加入80%注射用水中，搅拌至溶解，加入布洛 芬；
[0048]⑵将混合后的物料经15分钟加热至35°C，在35°C下维持20分钟，然后经15分 钟降温至20°C，完成第一次加热冷却循环；将完成了第一次加热冷却循环的物料经15分钟 加热至35°C，在35°C下维持20分钟，然后经15分钟降温至20°C，完成第二次加热冷却循 环。
[0049] (3)用盐酸调节pH值至7. 5 ;
[0050] (4)加入液体体积〇? 1% (w/v)活性炭，搅拌；
[0051] (5)过滤，注射用水加至足量；
[0052] (6)玻璃安瓿灌封；
[0053] (7)灭菌（121°C，F0>12)，即得。
[0054] 对比例4
[0055] 处方：
[0056] 布洛芬 54g 氨丁三醇 3.6g 氢氧化钠 l.Og 氯化钠 7.7g 盐酸溶液 适量 注射用水 1000ml
[0057] 制备方法：
[0058] (1)将氨丁三醇、氢氧化钠和氯化钠加入80%注射用水中，搅拌至溶解，加入布洛 芬；
[0059](2)将混合后的物料经15分钟加热至60°C，在60°C下维持8分钟，然后经15分钟 降温至20°C，完成一次加热冷却循环；
[0060] (3)用盐酸调节pH值至7. 5 ;
[0061] (4)加入液体体积〇? 1% (w/v)活性炭，搅拌；
[0062] (5)过滤，注射用水加至足量；
[0063](6)玻璃安瓿灌封；
[0064] (7)灭菌（121°C，F0>12)，即得。
[0065] 实施例1
[0066]处方：
[0067] 布洛芬 4.5g 氨丁三醇 3,6g 氢氧化钠 LOg 氯化钠 7.7g 盐酸溶液 适量 注射用水 loaoral
[0068] 制备方法：
[0069] (1)将氨丁三醇、氢氧化钠和氯化钠加入80%注射用水中，搅拌至溶解，加入布洛 芬；
[0070] ⑵将混合后的物料经15分钟加热至40°C，在40°C下维持20分钟，然后经15分 钟降温至20°C，完成第一次加热冷却循环；将完成了第一次加热冷却循环的物料经15分钟 加热至40°C，在40°C下维持20分钟，然后经15分钟降温至20°C，完成第二次加热冷却循 环。
[0071] (3)用盐酸调节pH值至8. 0 ;
[0072] (4)加入液体体积0? 1% (w/v)活性炭，搅拌；
[0073] (5)过滤，注射用水加至足量；
[0074] (6)玻璃安瓿灌封；
[0075] (7)灭菌（121°C，F0>12)，即得。
[0076] 实施例2
[0077]处方：
[0078] 布洛芬 5 0g 氨丁三醇 3,8g 氢氧化钠 l.Og 氯化钠 7.7g 盐酸溶液 适量 注射用水 ：1000ml
[0079] 制备方法：
[0080] (1)将氨丁三醇、氢氧化钠和氯化钠加入80%注射用水中，搅拌至溶解，加入布洛 芬；
[0081](2)将混合后的物料经15分钟加热至50°C，在50°C下维持15分钟，然后经15分 钟降温至20°C，完成第一次加热冷却循环；将完成了第一次加热冷却循环的物料经15分钟 加热至50°C，在50°C下维持15分钟，然后经15分钟降温至20°C，完成第二次加热冷却循 环。
[0082] (3)用盐酸调节pH值至7. 5 ;
[0083] (4)加入液体体积0? 1% (w/v)活性炭，搅拌；
[0084] (5)过滤，注射用水加至足量；
[0085] (6)玻璃安瓿灌封；
[0086] (7)灭菌（121°C，F0>12)，即得。
[0087] 实施例3
[0088]处方：
[0089] 布洛芬 5.5g 氨丁三醇 4.0g 氢氧化钠 i.Og 氯化钠 7.7g 盐酸溶液 适量-