治疗增殖性疾病的组合疗法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请要求2013年4月4日申请的美国临时专利申请61/808, 378的优先权，其 明确地通过参考全部引入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及肿瘤学领域和改善的化疗治疗法。
【背景技术】
[0004] 据美国国家癌症研究院（The National Cancer Institute)估计，仅在美国1/3 的人会在他们的一生中罹患癌症。此外，大约50%至60%的患癌的人最终会因该疾病而病 亡。该疾病的普遍发生强调了需要改善的抗癌治疗方案求用于治疗恶性肿瘤。
[0005] 由于目前观察到的各种各样的癌症，大量的抗癌剂已经被开发出来以在体内摧毁 癌症。将这些化合物给药至患者，目的是摧毁或者抑制恶性细胞的生长，同时保留正常的、 健康的细胞不被干扰。抗癌剂已经基于它们的作用机制进行分类。
[0006] Notch信号传导牵涉在多个细胞过程中，诸如细胞命运特异化（cell fate specification)、分化、增殖、细胞凋亡和血管生成。（Bray, Nature Reviews Molecular Cell Biology,7:678-689(2006) ；Fortini, Developmental Cell16:633-647(2009))〇 Notch蛋白为单次杂二聚跨膜分子。Notch家族包括4种受体，即Notch 1-4,其在结合至 DSL家族（Delta-样1、3、4和Jagged 1和2)的配体后活化。
[0007] NOTCH的活化及成熟需要一系列加工步骤，包括由Y分泌酶（即含有早老素1或 早老素2、纳卡斯特罗因（nicastrin)、APH1及PEN2的多蛋白蛋白复合物）介导的蛋白水解 裂解步骤。在裂解NOTCH后，自膜释放NOTCH细胞内结构域（NICD)。所释放的NICD易位至 核，在该核中其与CSL家族成员（RBPSUH、"无毛基因抑制因子（suppressor of hairless)" 及LAGl)协作起转录活化子的作用。NOTCH靶标基因包括HES家族成员，例如HES-1。 HES-I起到基因的转录抑制子的作用，例如HERPl (亦称为HEY2)、HERP2 (亦称为HEYl)及 HATHl (亦称为 AT0H1)。
[0008] Notch路径异常活化会导致肿瘤形成。Notch信号传导活化牵涉在各种实体肿瘤 (包括卵巢癌、胰腺癌以及乳腺癌）和血液肿瘤（诸如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）的 发病机理中。Notch抑制的作用及其治疗各种实体及血液肿瘤的效用为阐述于Miele，L. 等人，Current Cancer Drug Targets, 6:313-323 (2006) ;Bolos，V.等人，Endocrine Reviews，28:339-363(2007);Shih，I-M.等人，Cancer Research, 67:1879-1882 (2007); Yamaguchi，N.等人，Cancer Research，68:1881-1888(2008) ;Miele，L.，Expert Review Anticancer Therapy,8: 1197-1201 (2008) ；Purow,B. , Current Pharmaceutical Biotechnology, 10:154-160 (2009) ;Nefedova，Y.等人，Drug Resistance Updates, 11:210-218 (2008) ;Dufraine，J.等人，0ncogene，27:5132_5137(2008);及 Jun，H.T.等人，Drug Development Research, 69:319-328 (2008)中。
[0009] 美国专利公开2012/245151A记载了式（I)化合物的Notch抑制剂：
[0010]
[0011] 具有化学名称（2R，3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二 氢 _1H_1, 4-苯并二氮杂葶_3_基）-2, 3-二（3, 3, 3-二氣丙基）琥泊酰胺。该参考文献记 载了制备该化合物的合成方法，以其整体引入本文作为参考。
[0012] 本发明涉及治疗增殖性疾病如癌症的方法，其包括给药协同的、治疗有效量的（i) 式（I)的Notch抑制剂化合物；（ii)吉西他滨或其可药用盐；和（iii)任选的一种或多种 其他抗癌剂。
【发明内容】
[0013] 本发明还提供了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物协同有效量 的：（i) (2R, 3S)-N-((3S)-1-甲基 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氛-1H-1, 4_ 苯并二氣杂罩 -3-基）-2, 3-二（3, 3, 3-二氟丙基）琥泊酰胺；（ii) 2' -脱氧-2'，2' -二氟胞苷一盐酸 盐（(6-异构体）；和（iii)任选的一种或多种其他抗癌剂。
【附图说明】
[0014] 本发明通过参考下文所述的附图进行解释。〃Cmpd(I)〃和〃化合物⑴〃是指式 (I)化合物。〃Gem〃是指吉西他滨盐酸盐。
[0015] 图1显示化合物⑴单独以及与吉西他滨的组合在体外SK-LU-I人非小细胞癌细 胞上的活性。各试剂单独以及组合的浓度作用通过72小时培养后的MTT试验进行评估。
[0016] 图2显示化合物（I)在SOnM浓度组合以不同浓度吉西他滨的细胞杀死对组合指 数（Cl)曲线的代数学估计。CI值在多个组合比率处小于0.9,表明两个试剂的组合作用是 高度协同的。
[0017] 发明详述
[0018] 本发明的第一方面提供了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的哺乳动 物给药协同治疗有效量的：⑴（2R，3S) -N- ((3S) -1-甲基-2-氧代-5-苯基-2, 3-二 氢4-苯并二氮杂罩-3-基）_2, 3-二（3, 3, 3-二氟丙基）琥泊酰胺；（ii)2' -脱 氧-2'，2' -二氟胞苷一盐酸盐（0 -异构体）；和（iii)任选的一种或多种其他抗癌剂。 [0019] 抗癌剂，2'-脱氧-2'，2'-二氟胞苷一盐酸盐（(6-异构体），为具有式（II)结构 的化合物的一盐酸盐：
[0020]
[0021] 该药物在本领域中称为吉西他滨盐酸盐，并以GEMZAR? (Eli Lilly and Company)销售。
[0022] 在一个实施方案中，提供方法用于治疗癌症，该方法包括向有需要的哺乳动物 给药协同的、治疗有效量的：（1)(21?，35)4-((35)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二 氢4-苯并二氮杂草-3-基）-2, 3-二（3, 3, 3-二氟丙基）琥泊酰胺；和（ii) 2'-脱 氧-2'，2' -二氟胞苷一盐酸盐（-异构体）。
[0023] 在一个实施方案中，提供方法用于治疗癌症，该方法包括向有需要的哺乳动物 给药协同的、治疗有效量的：（1)(21?，35)4-((35)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二 氢4-苯并二氮杂卓-3-基）-2, 3-二（3, 3, 3-二氟丙基）琥泊酰胺；和（ii) 2'-脱 氧-2'，2' -二氟胞苷一盐酸盐（P-异构体）；其中（2R，3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧 代_5_苯基_2, 3_二氛-1H-1, 4_苯并二氣杂阜_3_基）_2, 3_二（3, 3, 3_二氣丙基）瑰I白 酰胺在给药2' -脱氧-2'，2' -二氟胞苷一盐酸盐（0 -异构体）之前给药。
[0024] 在一个实施方案中，提供方法用于治疗癌症，该方法包括向有需要的哺乳动物 给药协同的、治疗有效量的：（1)(21?，35)4-((35)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二 氢4-苯并二氮杂卓-3-基）-2, 3-二（3, 3, 3-二氟丙基）琥泊酰胺；和（ii) 2'-脱 氧-2'，2' -二氟胞苷一盐酸盐（P-异构体）；其中（2R，3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧 代-5-苯基-2, 3-二氢-1H-1, 4-苯并二氮杂卓_3_基）-2, 3-二（3, 3, 3-二氣丙基）琥I白 酰胺与2' -脱氧-2'，2' -二氟胞苷一盐酸盐（(6-异构体）同时给药。
[0025] 本发明可以其他具体形式体现，此不背离其精神或本质属性。本发明涵盖本申请 所提及的本发明方面和/或实施方案的所有组合。应理解，本发明的任一及所有实施方案 可结合任一或多个其他实施方案来阐述其他实施方案。亦应理解，这些实施方案的每一个 别元素意欲与来自任一实施方案的任一及所有其他元素组合来阐述其他实施方案。
[0026] 定义
[0027] 在阅读以下详细阐述时，本领域技术人员可更容易地理解本发明的特征及优势。 应了解，本发明的出于清晰的原因于上下文中在单独实施方案的情形下阐述的某些特征亦 可组合以形成单一实施方案。相反地，本发明的出于简洁的原因在单一实施方案的情形下 所阐述的各种特征亦可组合以形成其子组合。本申请中识别为示例性的或优选的实施方案 意欲为阐释性的，且并非限制性的。
[0028] 除非本申请中另有明确说明，否则所提及的单数形式亦可包括复数。例如，"一（a 及an) "可为指一个、一或多个。
[0029] 本申请中所阐释的定义优先于以引用的方式并入本申请中的任一专利、专利申请 案和/或专利申请公开案中所阐释