专利名称：咔唑和咔啉激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作抗癌药物/抗增殖药物的新颖化合物。本发明还涉及使用所述化合物治疗增殖性疾病(诸如癌症)的方法及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术：
为了鉴定用于治疗Wi (_)骨髓增殖性疾病的新措施而作出的努力已得到以下事实的支持在MPD(骨髓增殖性疾病)患者中观察到Jak-Mat信号传导途径的组成性活化。具体地，在Jak2的残基617处单一缬氨酸向苯丙氨酸的突变(Jak2-V617F)已在大多数 PV (95% )、ET (50-60% )和 PMF (50-60% )患者中被观察到(表 2，Kralovics et al.， 2005 ；Baxter et al. ,2005 ；Tefferi et al.，2005)。V617F突变位于 Jak2基因的以下区域内，所述区域编码伪激酶(pseudokinase)结构域，据信所述伪激酶结构域作为调节Jak2酪氨酸激酶活性的自抑制结构域而发挥功能。也以较小的频率(在PV和ET中< 5% )观察到Jak2的外显子12中的以下突变，所述突变也导致组成性Jak2激酶活性且与Jak2V617F 损伤相互排斥(Pardanari et al. ,2007 ；Scott et al.，2007)。Jak2为非受体酪氨酸激酶家族的成员且作为细胞因子受体信号传导调节剂而发挥功能，所述非受体酪氨酸激酶家族还包括Jakl、Tyk2和Jak3 (参见Murray，2007)。细胞因子与其同源受体结合后，与受体结合的Jak家族成员被活化且对STAT即一种潜在的转录因子进行磷酸化，所述STAT在由 Jak介导的磷酸化后发生二聚化且易位到细胞核中以调节基因表达。遗传学研究和生物化学研究已确定了 Jak家族成员与各种细胞因子受体结合的不同组合。例如，红细胞生成素 (EPO)、血小板生成素(TPO)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)与受体的结合导致Jak2的显著活化以介导下游信号传导。与Jak2-V617F突变相关MPD的病理生理学一致，这些细胞因子分别促进作为PV、ET和PMF基础的细胞类型的分化和扩增。与其它遗传学活化事件不同，Jak2-V617F的表达不足以促进基于细胞的模型系统中的转化且已被证实需要I型细胞因子受体的共表达，这突出了 Jak-细胞因子受体相互作用的重要功能共依赖性(Lu et al.，2005)。引人关注的是，TPO受体中的活化突变(MPL，在残基515处色氨酸被亮氨酸代替)已在以下MPD患者(分别为5%和1%)中被鉴定，所述MPD患者患有导致组成性Jak24tat活化的Jak2_V617F阴性PMF和ET (Pikman et al.，2006)。这些观察结果表明Jak-Mat信号转导可通过MPD中在通路中的多个点处的突变以相互排斥的方式来活化且暗示在Jak2-V617F和MPL-W515L阴性MPD中可能存在其它通路突变。Jak2信号传导可驱动Wi(_)MPD的重要证据在啮齿类动物模型中得以体现，其中在造血干细胞隔室中重建Jak2-V617F突变信号传导。几个实验室证实Jak2_V617F向小鼠骨髓中的病毒转导及随后向受体小鼠中的再次植入重建了人类MPD的几个方面(Wernig et al. 2006 ；Lacout et al. ,2006 ；Bumm et al. ,2006 ；Zaeleskas et al.，2006)。这些特征包括提高的血细胞比容、由髓外造血引起的脾大、粒细胞增多和骨髓纤维化，所有这些特征也在真性红细胞增多中出现。引人关注的是，与人类病症不同，在这些鼠类模型中没有观察到血小板增多，而血小板增多似乎可归因于促进血小板扩增的继发性遗传事件 (Wernig et al.，2006)。与暗示有原发性骨髓纤维化(包括脾大、肝大和骨髓网状纤维化) 的Jak2-V617F动物相比，TPO受体突变(MPL-W515L)在啮齿类动物骨髓中的类似重建导致了发作较快的骨髓增殖性疾病(Pikman et al.，2006)。另外，与Jak2_V617F模型不同，表达 MPL-W515L的小鼠显示出可观的血小板增多，这可能表明了与该谱系扩增中的Jak2-V617F 相比受体活化的更主要功能。然而，这些观察结果共同强调了 MPL-W515L和Jak2-V617F在人类MPD进程中作为驱动性突变的作用。有关MPD遗传基础的关键问题是除Jak2和MPL外促进疾病进展的其它遗传事件的作用。一些证据暗示了 MPD疾病进展中的其它遗传改变。事实上，有丝分裂重组在MPD 患者中经常发生以产生两个Jak2-V617F等位基因，这表明选择出了与突变激酶纯合的细胞克隆(Levine et al.，2005)。就此而言重要的是，开发条件性Jak2_V617F敲除动物且确定纯合型Jak2-V617F负担与杂合型Jak2_V617F负担的表型结果。另外，有证据表明使患者易于较早出现Jak2-V617F的遗传种系等位基因(Goerttler et al. ,2005 ；Levine et al.，2006)及染色体区域20q在一些MPD患者中的缺失。虽然在临床上观察到MPD以中等水平向AML的转化且在白血病中观察到活化的Jak染色体易位，但流行病学数据表明存在以下疑问Jak2-V617F为该背景下的遗传驱动物，这表明完全的白血病转化需要其它遗传改变CTheocharides et al.，2007)。虽然观察到这些现象，但用小分子抑制剂进行的Jak2抑制足以在临床前动物模型中调节疾病的进程，这表明Jak2的活化足以维持MPDTaradani et al.，2007)。重要的是，鉴定这些其它遗传改变且破译这些遗传改变在Jak2_V617F和 MPL-W515L的背景下如何促进PV、ET和PMF的疾病进展。还重要的是，实施方法以鉴定其它Jak2通路组成在不与Jak2-V617F、Jak2外显子12或MPL-W515L突变的出现相关的MPD 患者中是否突变。
发明内容
本发明提供式(I)化合物、使用所述化合物的药物组合物及使用所述化合物的方法。本发明提供式(I)化合物或其立体异构体或药用盐其中R1 为-CONH2;D 为 N 或( ;E 为 N、Nw-Oh 或 CIi6;X和Y —起形成取代有0-2个R4的5或6元部分饱和或芳族碳环；或取代有0_2个R4的含有1-2个氮原子的5或6元杂环；Z 为键、NR、CRR、_CH = CH-、0 或 S ；R2为任选取代有0-3个Ra的C3_8环烷基、任选取代有0-3个Ra的C3_8碳环基、取代有0-3个Ra的C6_1(1芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、0和S的1_4个杂原子的5_10 元杂环系统；R4 独立为氢、卤素、取代有 0-3 个 Ra 的 Cp6 烷基、-CO-NR7-R8、-CO-NR7-SO2-R8、-(CH 2) rO-R10、- (CH2) rSR10、- (CH2) r0C (0) -R10、-NR7R8、-NR-CO-R10、-NR-CO-O-R9、-NR-CO-NR7-R8、-CO -0-R、SO2R10或取代有0-3个Ra的含有选自N、0和S的1_4个杂原子的5_10元杂环系统；R5和R6独立为H、卤素或CV4烷基；R独立为H或CV4烷基；R7和R8独立为氢、取代有0-2个R7a的C^6烷基、取代有0_2个R7a的C3_6环烷基、 取代有0-2个R7a的含有选自N、0和S的1-2个杂原子的5-7元杂环系统或取代有0_2个 R7a的含有选自N、0和S的1-2个杂原子的5-6元杂芳基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、0或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环；Rh 为氢；C = 0 ；F ；Cl ；Br ；OCF3 ；CF3 ；CHF2 ；CN ；NO2 ；-(CH2)rORb ；-(CH2)rSRb ；-(CH2) rC (0) Rb ； - (CH2) rC (0) ORb ； - (CH2) r0C (0) Rb ；-(CH2) rNRnR12 ； - (CH2) rC (0) NR11R12 ； - (CH2) rNRbC (0) Rc ； - (CH2) rNRbC (0) ORc ；-NRbC (0) NR11R12 ；-S (0) pNRnR12 ；-NRbS (0) PRC ；-S (0) Rc ；"S (0) 2Rc ；取代有0-2个Ra的CV6烷基；Cp6卤代烷基「(CH2) r-3至14元碳环基，所述基团取代有0-1个Ra ；或-(CH2) r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-2个R%所述杂环基包含碳原子和选自N、0和S(O)p的1-4个杂原子；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个R7a形成式-O-(CH2)n-O-的环状缩醛，其中η选自1或2; R9为任选取代有0-1个Ra CV6烷基、任选取代有Ra的C3_6环烷基、取代有0-3个Ra 的c6_1(1芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、0和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；R10为氢、任选取代有0-1个Ra的CV6烷基、任选取代有0-1个Ra的C3_6环烷基、取代有0-3个Ra的C6_1(1芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、0和S的1_4个杂原子的5_10 元杂环系统；R11和R12独立为氢；取代有0-1个Rd的C1^烷基；取代有0-1个Rd的C3_6环烷基； 或-(CH2)^苯基，所述基团取代有0-1个Rd ；可选择地，R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成含有选自N、0和S的1-4个杂原子的5-10元杂环；Ra 为氢；F ；Cl ；Br ；OCF3 ；CF3 ；CHF2 ；CN ；NO2 ；-(CH2) r0Rb ；-(CH2) rSRb ；-(CH2) rC (0) Rb ；-(CH2)rC(O) ORb ；-(CH2)rOC (O)Rb -(CH2)rNR11R12 ；-(CH2)rC(O) NR11R12 -(CH2)rNRbC(O) Rc ；-(CH2)rNRbC (0) ORc ；-NRbC (0) NR11R12 ；-S(O) pNRnR12 ；-NRbS (O)pRc ；-S (O)Rc ；-S (O)2Rc ；C1^6 烷基；CV6卤代烷基；_(CH2)r_3至14元碳环基，所述基团取代有0-2个Rb ；或-(CH2)厂5至 7元杂环基，所述基团取代有0-2个Rb，所述杂环基包含碳原子和选自N、0和S (0)p的1-4 个杂原子；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中η选自1或2;Rb为氢；取代有0-2个Rd的CV6烷基；C^6卤代烷基；取代有0_2个Rd的C3_6环烷基；或-(CH2)厂苯基，所述基团取代有0-2个Rd ；
Rc为Cp6烷基、C3_6环烷基或-(CH2) r_苯基；Rd 为氢、F、Cl、Br、OCF3> CF3> CN、NO2, _0Re、-(CH2)rC(0)Rb、-NReR% -NReC(0)ORc, CV6烷基或-(CH2)^(取代有0-1个Rf的苯基、取代有0-1个Rf的吡咯烷基、取代有0-1个 Rf的咪唑基、取代有0-1个Rf的吗啉基、取代有0-1个Rf的吡唑基、取代有0-1个Rf的1， 4- 二氮杂环庚烷基、取代有0-1个Rf的哌啶基、1，4-氧杂氮杂环庚烷基、哌嗪基或1，1- 二氧代硫吗琳基)[(CH2)r-phenyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, morpholinyl, pyrrazolyl, 1， 4-diazepanyl, piperidinyl substituted with O-IRf, 1,4-oxazepanyl, piperazinyl,1, 1-dioxothiomorpholinyl]；Re为氢、Cp6烷基、C3_6环烷基或-(CH2) r_苯基；Rf 为氢、C1-J5 烷基、-C0CH3、-CH2CH2-COCH3^ -CH2CH2-OCH3 或吗啉基；r 为 0、1、2、3 或 4。
具体实施例方式本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物
权利要求
1.式(I)化合物或其立体异构体或药用盐
2.式(I)化合物或其立体异构体或药用盐
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中X和Y —起形成取代有0-2个R4的6元部分饱和或芳族碳环；或取代有0-2个R4的含有1-2个氮原子的5或6元杂环；R2为取代有0-3个Ra的C6,芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、0和S的1_4个杂原子的5-10元杂环系统；和 Z为键或-CH = CH-。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R7和R8独立为氢、取代有0-2个R7a的Cp6烷基、取代有0-2个R7a的C3_6环烷基、-SO2-R,取代有0-2个R7a的含有选自N、0和S的1-2个杂原子的5-7元杂环系统或取代有0-2个R7a的含有选自N、0和S的1-2个杂原子的5-6元杂芳基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、0或S 的0-1个额外杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂草基、哌嗪基、吗啉基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环庚烷基、氮杂氧杂二环辛烷基
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R7和R8独立为氢；取代有0-2个R7a的Cp6烷基；取代有0-2个R7a的C3_6环烷基；-SO2-R ；取代有0-2个P的含有选自N、0和S的1-2个杂原子的5_7元杂环系统，其中所述杂环系统选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吗啉基、氧杂氮杂环庚烷基和四氢吡喃基；或取代有0-2个P的含有选自N、 0和S的1-2个杂原子的5-6元杂芳基，其中所述杂芳基为吡啶基、吡咯烷基或咪唑基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个P的含有选自N、0或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环选自氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂草基、哌嗪基、吗啉基、氧杂氮杂环庚烷基、
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R7a 为氢；C = 0 ;F ；Cl ；Br ；OCF3 ；CF3 ；CHF2 ；CN ；NO2 ；-(CH2)rORb ；-(CH2)rSRb ；-(CH2)rC (0)Rb ；-(CH2)rC(O) ORb ；-(CH2)rOC (O)Rb -(CH2)rNR11R12 ；-(CH2)rC(O) NR11R12 -(CH2)rNRbC(O) Rc ；-(CH2)rNRbC (0) ORc ；-NRbC (0) NR11R12 ；-S(O) pNRnR12 ；-NRbS (O)pRc ；-S (O)Rc ；-S (O)2Rc ；C1^6 烷基；C1^6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基，所述基团取代有0-1个Ra ；或-(CH2)r-5至 7元杂环基，所述基团取代有0-2个R%所述杂环基包含碳原子和选自N、0和S (0)p的1-4 个杂原子，其中所述杂环基选自吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯基、二氮杂草基、氮杂环丁烷基、咪唑基、四氢吡喃基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环庚烷基或氮杂氧杂二环辛烷基；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个R7a形成式-O-(CH2)n-O-的环状缩醛， 其中η选自1或2。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R9为任选取代有0-1个Ra的Cp6烷基或取代有0-3个Ra的哌啶基； R10为氢、任选取代有0-1个Ra的Cp6烷基、任选取代有0-1个Ra的C3_6环烷基、取代有 0-3个Ra的苯基或取代有0-3个Ra的含有选自N、0和S的1_4个杂原子的5_10元杂环系统，其中所述杂环系统选自哌啶基、吡咯烷基或四氢吡喃基；R11和R12独立为氢或取代有0-1个Rd的Cy烷基；可选择地，R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成含有选自N、0和S的1-4个杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中所述式(I)化合物选自
9.权利要求8的化合物，其中 D 为( ； E为N或； Z为键；R2为苯基、萘基、吡啶基或苯并二氧杂环戊烯基，所述基团各自取代有0-3个Ra ； R4 独立为卤素、-CO-NR7-R8、- (CH2) r-0-R1C1、-NR7R8, -NH-CO-R10, -NH-CO-O-R9, -NH-CO-NR 7-R8、-C0-0-R、取代有0-1个Rd的Cp6烷基或取代有0-3个Ra的含有选自N、0和S的1_4 个杂原子的5-10元杂环系统； R5和R6为H ；R7和R8独立为氢；取代有0-2个R7a的CV6烷基，其中所述烷基选自甲基、乙基或丙基； 取代有0-2个R7a的环己基；-SO2-R ；或取代有0-2个R7a的含有选自N、0和S的1_2个杂原子的5-7元杂环系统，其中所述杂环系统选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和四氢吡喃基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、 0或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环，所述杂环选自氧杂氮杂二环辛烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂氮杂二环庚烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中Ra 为 S ；F ；Cl ；Br ；OCF3 ；CF3 ；CHF2 ；CN ；NO2 ；-(CH2)rORb ；-(CH2)rSRb ；-(CH2)rC(O) Rb ；-(CH2)rC(O) ORb ；-(CH2)rOC (O)Rb -(CH2)rNR11R12 ；-(CH2)rC(O) NR11R12 -(CH2)rNRbC(O) Rc ；-(CH2)rNRbC (0) ORc ；-NRbC (0) NR11R12 ；-S(O) pNRnR12 ；-NRbS (O)pRc ；-S (O)Rc ；-S (O)2Rc ；C1^6 烧基；CV6卤代烷基；_(CH2)r_3至14元碳环基，所述基团取代有0-2个Rb ；或-(CH2)厂5至 7元杂环基，所述基团取代有0-2个Rb，所述杂环基包含碳原子和选自N、0和S (0)p的1-4 个杂原子，其中所述杂环基选自吡咯烷基、吗啉基、吡啶基或哌嗪基；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个Ra形成式-0- (CH2)n-0-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中η选自1或2 ；Rb为氢；取代有0-2个Rd的CV6烷基；CV6卤代烷基；取代有0-2个Rd的C3_6环烷基； 或-(CH2) r-苯基，所述基团取代有0-2个Rd ； Rc为CV6烷基、C3_6环烷基或-(CH2) r-苯基；Rd 为氢、F、Cl、Br、OCF3> CF3> CN、NO2, _0Re、-(CH2)rC(0)Rb、-NReRe, -NReC(0)ORc, C1^6 烷基或_(CH2)^(取代有0-1个Rf的苯基、取代有0-1个Rf的吡咯烷基、取代有0-1个Rf的咪唑基、取代有0-1个Rf的吗啉基、取代有0-1个Rf的吡唑基、取代有0-1个Rf的1，4_ 二氮杂环庚烷基、取代有0-1个Rf的哌啶基、1，4-氧杂氮杂环庚烷基、哌嗪基或1，1- 二氧代硫吗啉基)；Re为氢、CV6烷基、C3_6环烷基或-(CH2)r-苯基；Rf 为氢、CV6 烷基、-C0CH3、-CH2CH2-COCH3^ -CH2CH2-OCH3 或吗啉基；或r 为 0、1、2 或 3。
11.权利要求1-10中任一项的化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为
12.权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为
13. 一种药物组合物，其包含一种或多种权利要求1-12中任一项的化合物及药用载体。
14. 一种治疗骨髓增殖性疾病(红细胞增多症、特发性血小板减少症或骨髓纤维化)或多发性骨髓瘤的方法，其包括向有此需要的哺乳动物物种给药治疗有效量的一种或多种权利要求1-12中任一项的化合物。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物及其药用盐。式(I)化合物抑制Jak2的酪氨酸激酶活性，由此使它们可用作用于治疗癌症和其它疾病的抗增殖药物。
文档编号C07D413/04GK102325752SQ200980157175
公开日2012年1月18日 申请日期2009年12月17日 优先权日2008年12月19日
发明者A.V.普兰达尔, D.G.巴特, H.马斯塔勒兹, K.齐默尔曼, W.L.约翰逊, 刘庆杰, 张桂芬 申请人:百时美施贵宝公司