使用蒽醌类治疗过度增殖性疾病的制作方法

专利名称：：使用蒽醌类治疗过度增殖性疾病的制作方法
技术领域：
：本发明涉及对治疗过度增殖性疾病具有活性的蒽醌化合物。更进一步的，本发明涉及使用这些化合物，单独地或者和其他的一种或多种活性剂或治疗方法联合，用于治疗过度增殖性疾病的方法。相关技术在美国，每四个死亡人数中就有一人是死于癌症，并且癌症是第二大的死亡原因。U.S.CancerStatisticsWorkingGroup;C/m'WS/a/asCa"cerS她'幼'os..7999-WW/wdc^ce，Atlanta(GA):健康和人力服务部，疾病控制和预防中心，和国家癌症研究院(2004)。国家癌症石开究院报道称，几乎有1000万美国人有扩散性癌症史，然而美国癌症学会预计，在2004年，超过130万美国人会被诊断为扩散性癌症，其中超过50万的病例会导致死亡。AmericanCancerSociety,Ca"cwi^ctecfeKgwmsW似。这些统计数字中排除了在美国预期将被诊断出的100万基础和鳞状细胞皮肤癌的病例。癌症分类是基于其起源所在的器官和细胞组织，包括(I)皮J夫瘤(最常见的癌症种类，其起源于上皮组织、覆盖身体表面或内层内在器官的细胞层和各种腺体)；(n)白血病(起源于血形成的组织，包括骨髓、淋巴结和脾)；(III)淋巴瘤(起源于淋巴系统的细胞)；(IV)黑色素瘤(起源于皮肤上皮细胞中的色素细胞);和(V)肉瘤(起源于身体的结缔组织，如骨骼、肌肉和血管)。(见MolecularBiologyoftheCell:ThirdEdition,"Cancer^,Chapter24,pp.1255-1294,B.Alberts(eds),GarlandPublishing,Inc.,NewYork(1994);andStedman，sPocketMedicalDictionary;WilliamsandWilkins,Baltimore(1987))。在这些宽泛的癌症分类中，还有超过一百种的癌症亚分类，举例而言，如乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌和前列腺癌。当暴露于各种化学剂、辐射、病毒时或当一些还不完全了解的内在细胞信号事件发生时，癌症细胞作为细胞DNA的损害的结果(如，改变的DNA序列或改变的表达模式)而逐渐形成。大多数时候，当细胞DNA被损害后，细胞不是死亡就是能修复DNA。然而，对于癌症细胞而言，损害的DNA不会被修复并且细胞会继续分裂，表现出改变的细胞生理活性和功能。赘生物或肿瘤是由迷乱的、加速生长的细胞(即，过度增殖性增长)形成的大团的细胞。只要肿瘤细胞保持受限于单独的一团，那么肿瘤就被认为是良性的。然而，癌性肿瘤具有侵入其他组织的能力并且被称为恶性的。一般的，癌症细胞是由两个可遗传的性质戶万定义的细胞及其后代的l)复制不遵循一般性的限制；和2)侵入和拓殖其^jl细胞的范围。癌性肿瘤包含高度复杂的脉管结构和分化组织。大部分癌性肿瘤含有乏氧组分，乏氧组分对标准的抗癌疗法，包括放疗和化疗，具有相对抗性。Brown，C""cerWas.59:5863(1999);和Kunz，M.e/a/.，Mo/.Ca"cer2:1(2003)。Thomlinson和Gray提出了人肿瘤第一解剖模型，，其所述的人肿瘤第一解剖模型描述了一个位于血管和坏死肿瘤组织之间的100至150um厚的组织乏氧层。研究表明，在许多癌性肿瘤中的乏氧组织通过一些复杂的机理促进了癌症的行进。见Brown，同上和Kunz，同上。其中包括在这些中是，特定信号传导途径和基因调节机理的激活作用、基因突变的选择过程的诱导作用、肿瘤细胞调亡和肿瘤血管形成。这些机理的大部分对肿瘤行进具有贡献。因此，组织乏氧性被认为是肿瘤侵入和转移的中心因素。以肿瘤内乏氧组织的作为靶部位的疗法自然能为遭受肿瘤相关的癌症和减病症的患者提供改进的治疗方法。除了肿瘤以外，还存在大量过度增殖性疾病和/或病症，这些疾病和/或病症与在给定组织中的乏氧症的启动相关联。例如，Shweiki等解释称，不充分的氧气水平经常会导致新血管形成为了补偿乏氧组织的需要。新血管形成受一些生长因子表达的调控，例如血管内皮生长因子(VEGF)。ShweikiWa/.,A^we359:843(1992)。然而，当某些组织或生长因子不是直接的就是非直接的上调以适应乏氧症而没有充分的反卞贵机制来控制组织表达，多种疾病和/或病症就会跟着发生(即，乏氧加剧的过度增殖)。作为例子，具有过表达水平VEGF因子的乏氧加剧的过度增殖'性疾病和/或病症包括眼部血管新生成疾病，例如年龄相关的黄斑变性和糖尿病类视网膜病，和肝硬化。见Frank,Q滅a/m/c29:341(1997);Ishibashi"a/,,Gra^/feij/r/u'veC7z'".五x/.0尸A^awo/.235:159(1997);Corpechot"a/.，7/印ato/ogy35:1010(2002)。美国专利号5,132,327中描述了一组有以下结构的蒽醌类前药化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R,、R2、Rs和R4均分别选自由氢、X、丽-A-NHR和NH-A-N(O)R，R"组成的组，其中X是羟基、卤素、氨基、C"烷氧基或C2-8垸酰氧基A是一个CM烯烃基团，其在NH和NHR或N(O)R'R"之间的链长含至少两个碳原子，并且R、R邻R"均分别独立的选自由Cw烷基、和C24羟基烷基、和Cy双羟基烷基组成的组，这其中与氮原子相连的碳原子不含有羟基并且没有一个碳原子被两个羟基取代，或者R'和R"—起是一个Cw烯烃基团，该C^烯烃基团和与R'和R"相连的氮原子形成环结构中含3-7个原子的杂环基团，但其附带条件为至少R,至R4中的一个是NH-A-N(O)R'R"基团，化合物可选择地以其生理上可接受的盐的形式存在。在治疗癌症中这些化合物被描述为有用。在美国专利号5,132,327中所公开的化合物中是化合物AQ4N(1，4-双([2-(二甲基氨萄乙基]氨基卜5，8-二羟基蒽醌-9,10-二酮双-N-氧化物)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>AQ4N显示出具有有效的抗过度增殖性的活性以及能增强放疗和传统化疗剂抗肿瘤作用的活性。Patterson,￡W^Meto6./^v.34:581(2002)。对于很多肿瘤细胞来说，AQ4N不具有本质上的细胞毒性；在乏氧肿瘤内它转化成具有细胞毒性的化合物AQ4(l,4-双([2-(二甲基氨基)乙基]氨基)-5，8-二羟基蒽醌-9,10-二酮)。与AQ4相联系的活性包括对DNA的插入作用和对拓扑异构酶II活性的抑制作用。本发明涉及治疗过度增殖性疾病，例如癌症，的组合物和方法。本发明一方面涉及在对象中治疗、改善或预防过度增殖性疾病的方法，包括对所述的对象给予治疗有效量式I化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中:R，、R2、R3和R4独立的是氢、羟基、卤素、氨基、CM烷氧基、(:2.8烷酷氧基、NH-A-NHR或NH-A-N(O)R'R";A是一个C24烯烃基团，其在NH和NHR或N(O)R'R"之间的链长含至少两个碳原子；和R、R，和R"独立地是Cw烷基、和C^羟基烷基、和C24双羟基烷基，这其中与氮原子相连的碳原子不含有羟基并且没有一个碳原子被两个羟基取代；或者R邻R"—起是一个02.6烯经基团，该C^烯烃基团和与R邻R"相连的氮原子形成环结构中含3-7个原子的杂环基团；其附带条件为至少&至R4中的一个是NH-A-N(O)R'R"基团。在本发明的一个实施例中，式I化合物是AQ4N。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>本发明的另外一个方面是一种在动物中治疗、改善或预防过度增殖性疾病的方法，包括给动物施用治疗有效量式I化合物并联合使用一种或多种活性剂或治疗方法，例如，化疗剂或放疗剂/疗法。在本发明的优选的实施例中，一种或多种化疗剂可以是任何使用的、使用过的或者已知对过度增殖性疾病的治疗有用的化疗剂。在本发明的优选的实施例中，一种或多种放疗剂或疗法可以是外部射束照射治疗、近距治疗、热疗、放射外禾斗、带电粒子放疗、中子放疗、光动力学疗法、或放射性核素疗法。在本发明的一个实施例中，式I化合物可以在施用一种或多种化疗剂或放疗剂或疗法的之前、期间和域之后施用。在本发明的另一个实施例中，施用式I化合物并联用一种或多种化疗剂或放疗剂或疗法的方法被重复多于一、本发明中式I化合物和一种或多种化疗剂或放疗剂或疗法联用具有附加的药效或附加的治疗效果。本发明还包含协同的联用，其治疗效果比附加的治疗效果还要好。优选的，这些联用会降低或避免不需要的或不利的作用。在这些实施例中，相比于单独使用式I化合物或任何一种化疗剂或放疗剂或疗法，被本发明包含的联用疗法会提供改进的总的疗效。在这些实施例中，已经存在的或实验阶段的化疗剂或放疗剂或疗法的剂量被降低或者减少使用次数以增加患者的依从性，从而增强疗效和降低不需要的或不利的作用。进一步的，本发明的方法不仅对以前没有治疗过的患者有用，并且对那些在采用现有标准的和/或实验室阶段的抗癌疗法中，包括但不限于放疗、化疗和或外科手术，部分或者全部难以有效的患者中也有用。在一个优选的实施例中，本发明提供用于，在对其他疗法已经或可能会难以有效的、或对其他疗法没有反应的患者中，治疗或改善过度增殖性疾病的治疗方法。虽然不希望被各种理论所约束，相信本发明N-氧化物中的一些将作为显著降低细胞毒性的前药。相信这些N-氧化物化合物将会在目标组织的乏氧环境中被激活(如，氮原子被还原)，接着在宿主细胞DNA的碱基对中进行插入作用。本发明中其他的N氧化物化合物可能具有内在的细胞毒性活性。预期这些化合物实施其细胞毒性的目标包括DNA、解旋酶、微管、蛋白质激酶C和拓扑异构酶I和II。由于大量病理组织都具有能促进过度增殖性的重要的乏氧组分，相信这部分组织是优选的目标。附图简述图1显示了不同剂量的AQ4N在一种P388慢性淋巴细胞白血病鼠模型中的效果。图2显示了AQ4N、米托蒽醌和亚硝脲氮介在一种P388慢性淋巴细胞白血病鼠模型中效果的对比。图3显示了不同剂量的AQ4N在一种P388慢性淋巴细胞白血病鼠模型中在存活时间方面的效果。图4显示了不同剂量的AQ4N在一种P388慢性淋巴细胞白血病鼠模型中的效果的再现性。图5显示了不同剂量的AQ4N在一种L1210急性淋巴细胞白血病鼠模型中的效果。图6显示了AQ4N、米托蒽醌和亚硝脲氮介在一种L1210急性淋巴细胞白血病鼠模型中效果的对比。图7显示了不同剂量的AQ4N在一种L1210急性淋巴细胞白血病鼠模型中在存活时间方面的效果。图8显示了不同剂量的AQ4N在一种L1210急性淋巴细胞白血病鼠模型中的效果的再现性。图9显示了不同剂量的AQ4N在一种Nawalwa人淋巴瘤鼠模型中的效果。图10显示了不同剂量的AQ4N在一种BXPC-3胰腺癌鼠模型中的效果。图11显示了不同剂量的AQ4N在一种BXPC-3胰腺癌鼠模型中的效果。图12显示了不同剂量的AQ4N单独的和与吉西他滨联用的在一种BXPC-3胰腺癌鼠模型中的效果。图13显示了不同剂量的AQ4N在一种HT-29结肠癌鼠模型中的效果。图14显示了不同剂量的AQ4N在一种HT-29结肠癌鼠模型中的效果。图15显示了不同剂量的AQ4N单独的和与依立替康联用的在一种HT-29结肠癌鼠模型中的效果。图16显示了不同剂量的AQ4N单独的和与依立替康联用的在一种HT-29结肠癌鼠模型中的效果。图17显示了放射性标记的AQ4N施用于鼠后的分布。图18显示了放射性标记的AQ4N施用于鼠后的分布。发明详述本发明一方面在对象中涉及治疗、改善或预防过度增殖性疾病的方法，包括对所述对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药，其中R,、R2、R3和R4独立的是氢、羟基、卤素、氨基、Cw烷氧基、C2-s垸酰氧基、NH-A-NHR或NH-A-N(O)R'R";A是一个C^烯烃基团，其在NH和NHR或N(O)R'R"之间的链长含至少两个碳原子；和R、R，和R"独立的是C"烷基、和C^羟基烷基、和C^双羟基烷基，这其中与氮原子相连的碳原子不含有羟基并且没有一个碳原子被两个羟基取代;或者R，和R"—起是一个C2-6烯烃基团，该C2V烯烃基团和与R'和R"相连的氮原子形成环结构中含3-7个原子的杂环基团；其附带条件为至少R,至&中的一个是NH-A-N(O)R'R"基团。有用的烷基基团包括直链或支链C兩烷基基团，特别是甲基、乙基、丙基异丙基、叔丁基、仲丁基、3-戊基、金刚烷基、冰片基和3-己基。有用的卤素包括氟、氯、溴和碘。有用的烷氧基包括被一个上述Cw。'烷基基团取代的氧，特别是甲氧基和乙氧基。有用的烷酰氧基包括被一个上述Cw。烷,团取代的酰氧基，特别是乙酰基和丙酰基。有用的杂环基团包括四氢呋喃基、吡喃基哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢喷哚基、异二氢吲哚基、奎宁基吗啉基异色满基、色满基、吡唑烷基、吡唑啉基、tetronoyl基和tetramoyl基。根据本发明的另一方面，提供含一种治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他的活性^J的药物组合物，其中含至少一种药学上可接受载体。在一些例子中，至少一种其他的活性剂是^^疗剂(包括一种活化的维生素D化合物)。式I化合物可以和其他活性剂(类)l皮配制成单一制剂，也可以配制成独立的制剂。根据本发明的一个方面，提供了治疗、改善或预防过度增殖性疾病的方法，其中治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐被施用于有需要的动物。在本发明的一些方面，过度增殖性疾病是癌症。在一个实施例中，癌症是实体瘤。在另外的一些实施例中，癌症选自由结肠癌、脑癌、胶质瘤、多发性骨髓瘤、头颈癌(除了食管癌)、肝细胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌和非小细胞肺癌。本发明的进一步方面涉及治疗、改善或预防过度增殖性疾病的方法，该方法包括在有需要的患者中施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐并联合施用至少一种其他的治疗剂或疗法。在一些实施例中，联合施用式I化合物和一种化疗剂。在一个实施例中，化疗剂选自吉西他滨和依立替康°可用式I化合物治疗的过度增殖性疾病包括任何乏氧加剧的过度增殖性疾病和/或病症，例如许多种癌症。一般的，这些癌症包括但不限于膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫粘膜癌、食道癌、头颈癌、肾癌、喉头癌、肝癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌和睾丸癌。这些癌症更专门是指急性或'漫性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫增生、恶性合体细胞瘤、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、原发性血小板增多症、泌尿生殖癌、毛细胞白血病、头颈癌、何杰金病、卡波济氏肉瘤、肺癌、恶性淋巴瘤、恶'性类癌、恶性高钙血症、恶性黑色素瘤、恶性胰腺癌、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、骨髓和淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤、非何杰金瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、原发性脑癌、原发性巨球蛋白血症、前列腺癌、肾细胞癌、横纹肌肉瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和肾母细胞瘤。在一个实施例中，癌症是实体瘤。在另一个实施例中，癌症选自由结肠癌、脑癌、神经胶质瘤、多发性骨髓瘤、头颈癌(除了食道癌)、肝细胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌和非小细胞肺癌组成的组。根据本发明，被治疗的动物包括所有能从施用式I化合物中受益的动物。这些动物包括人、宠物如狗和猫以及牲畜如母牛、猪、绵羊和山羊等等。此处所述的术语"药物组合物"应被理解成己有定义的组合物，其中单独的组分或成分他们自身都是药学上可接受的，例如，预期口服时，是口服可接受的；预期局部施用时，是局部施用可接受的；和预期静脉施用时，是静脉施用可接受的。此处所用术语"治疗有效量"是指治疗剂的量足以导致病症的一种或多种症状的改善，或者预防病症的发展，或者引起疾病退化。例如，对于治疗癌症，治疗有效量优选是指治疗剂的量降低肿瘤生长速率、降低肿瘤质量、降低转移的量、增加肿瘤增级的时间或增加至少5%的存活时间，存活时间优选增加至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。此处所用术语"预防"和"预防的"是指在动物体中降低病态细胞的产生(如，过度增殖性或癌性细卿。预防可以是完全的，如，在对象中完全不存在病态细胞。预防也可以是部分的，即在对象中病态细胞的产生量少于没有采用本发明所产生的量。式I化合物可以以药学上可接受盐的形式提供。药学上可接受盐的例子(即，加成盐)包括无机或有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、苯甲酸盐和草酸盐；和无机和有机碱加成盐，如和氢氧化钠、三羟甲基氨基甲烷(TRIS，tromethane)和葡甲胺等碱形成的盐。尽管和游离碱相比这些盐具有典型的相同的生理活性，一些酸加成盐可以显示出优选的物理化学性质，如增进的溶解度、改进的稳定性。一个特别的药学上可接受盐是马来酸盐，例如二马来酸盐。本发明中的一些化合物可以以立体异构体包括光学异构体的形式存在。本发明包括所有的立体异构体、这些立体异构体的两个外消旋体及及根据本领域技术人员所知的一般方法分离得到的单独的对映异构体。在本发明的一些实施例中，式I^^合物与一种或多种其他的活性剂(如，化疗剂)或疗法联合施用。作为非限制性的例子，通过给病人联合施用式I化合物与放疗剂/疗法或化疗剂来治疗过度增殖性疾病，例如癌症。"联合"是指使用多于一种疗法。使用术语"联合"并不限制在患有过度增殖性疾病的对象中使用各种不同疗法的顺序。在患有过度增殖性疾病的对象中，第一疗法可以在施用第二疗法之前、同时、之后或任何系统周期内施用。例如，第一疗法可以在第二疗去之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周施用；或者第一疗法在第二疗法之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、l小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周施用。这些疗法包括，例如，联合施用式I化合物与一种或多种化疗剂或放疗剂/疗法。此处所用术语"化疗剂"是指本令贞域技术人员所知的任何的化疗剂，所述化疗剂对治疗、预防或改善过度增lt性疾病有效，例如癌症。化疗剂包括，但不限于，小分子、合成药物、肽、多肽、蛋白质、核酸(如DNA和RNA多聚核苷酸，包括但不限于，抗致敏核苷酸序列、三股螺旋和编码生物活性蛋白质的核苷酸序列、多肽或肽)、抗体、合成或天然无机分子、模拟剂(mimeticagent)、合成或天然有机分子。任何已知有用的、被使用过的、或当前正在被使用的用来治疗或改善过度增殖性疾病的活性剂都可以和式I化合物联用。参见，例如，关于使用过的或目前正在被使用的用于治疗或改善过度增殖性疾病的治疗剂的信息来源见Hardman"a/.，2002，Goodman&Gihnan'sThePharmacologicalBasisOfTherapeutics10thEd,Mc-Graw-Hill,NewYork,NY。在本发明的方法和组合物中有用的特别的化疗剂包括烷化剂、抗代谢剂、抗有丝分裂剂、表鬼臼毒素、抗菌素、荷尔蒙和荷尔蒙拮抗剂、酶、铂配位复合物、蒽醌类、取代的尿素、甲基月井衍生物、咪唑四嗪衍生物、细胞保护剂、DNA拓扑异构酶抑制剂、生物应答修饰剂、类视色素、治疗用抗体、促分化剂、免疫调节剂、血管生成抑制剂和抗血管新生成剂。一些化疗剂包括但不限于阿巴瑞客、阿地白细胞介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬门酰胺酶、卡介苗活菌、贝伐单抗、贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡鲁睾酮、喜树碱、卡培他滨、卡铂、亚硝脲氮介、塞来昔布、艾比特思、苯丁酸氮介、cinacalcet、顺铂、克拉屈滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达依泊汀d、柔红霉素、地尼白介素-毒素连接物、右雷左生、多西他赛、多柔比星、屈他雄酮、埃利奥(Elliott'sBsolution)、表柔比星、促红细胞生成素a、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、氟维司群、吉西他滨、吉姆单抗、奥佐米星、吉非替尼、戈舍瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、去甲氧柔红霉素、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素a-2a、干扰素a-2b、依立替康、来曲唑、亚叶酸、左旋咪唑、洛莫司汀、meclorethamine、甲地孕酮、米尔法兰、巯嘌呤、美司纳、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲基强的松龙、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、诺非单抗、奥利默森、奥普瑞白细胞介素、奥沙利铂、紫杉醇、氨羟二磷酸二钠、培加酶、培门冬酶、聚乙二醇化非格司亭、培美曲噻、喷司他丁、哌泊溴垸、普卡霉素、聚苯丙生、卟菲尔钠、甲基节肼、奎纳克林、拉布立酶、美罗华、沙格司亭、链脲佐菌素、滑石、他莫昔芬、特罗凯、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酪、硫鸟嘌呤、塞替派、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞宾和唑来磷酸。在一些实施例中，化疗剂选自吉西他滨和依立替康。化疗剂可以以本领域技术人员认可的对治疗或改善过度增殖性疾病有效的剂量施用。在一些实施例中，由于式I化合物的附加的或协同的作用，化疗剂的齐慢可制氐于本领域一般用量。此处所用的术语"放疗剂"是指任何一种放疗剂而没有限制，所述放疗剂是本领域技术人员所知的对治疗或改善过度增殖性疾病有效的。例如，放疗剂可以是一种活性剂，所述的活性剂如可以在近距放射疗法或放射性核素疗法中施用。近距放射疗法可以根据任何策略、剂量或方法来施用，所述的策略、剂量或方法是本领域技术人员所知的对治疗或改善过度增殖性疾病有效的，而没有限制。一般的，近距放射疗法包含在被治疗癌症的对象的身体中插入放射性活性源，例如在肿瘤内部，以使得肿瘤最大限度的被放射源照射且健康组织的照射强度最低。在近距放射疗法中使用的代表性的放射性同位素包括但不限于，磷32、钴60、钯103、钌106、碘125、铯137、铱192、氙133、镭226、锎252或金198。近距放射疗法中有用的施用方法、仪器和组合物描述于Mazeron"fl/.,&m./^dO"c.12:95-108(2002)和美国专利号为6，319，189、6，179，766、6,168,777、6，149，889和5,611,767中。放射性核素疗法可以根据任何策略、剂量或方法来施用，所述的策略、剂量或方法是本领域技术人员所知的对治疗或改善过度增歹直性疾病有效的，而没有限制。一般的，放射性核素疗法包含放射性同位素的系统施用，所述的放射性同位素优先在癌性细胞中累积或优先与癌性细胞的表面结合。放射性核素的优先累积可以通过许多机理来进行调节，所述机理包括但不限于把放射性核素掺入到快速增殖的细胞中、放射性核素在癌性组织中没有特定的目标而专门的积聚或者将放射性核素与肿瘤中特定的生物分子接合。在放射性核素疗法中施用的代泰性的放射性同位素包括但不限于，磷32、f乙90、镝165、铟lll、锶89、钐153、铼186、碘131、碘125、镥177和铋213。然而当所用这些放射性核素与生物分子相偶联并提供目标特异性时，碘13K铟lll、磷32、钐153和铼186被系统性施用而没有如此的接合。本领域技术人员可以为放射性核素疗法选择特定的生物分子用于定位一个特定的肿瘤，所述的定位一个特定的肿瘤是基于在肿瘤表面所呈现出来的细胞表面分子。对特定细胞能提供特异性的生物分子的例子被综述于Thomas,C"wcer历W/^/^fe^ann.17:71-82(2002)，此处将其全文引为参考。进一步的，放射性疗法中有用的施用方法和组合物还记载于美国专利号6,426,400、6,358,194、5,766,571中。此处所用的术语"放射治疗疗法"是指本领域技术人员所知的任何放射治疗疗法，所述的放射治疗疗法对治疗或改善过度增殖性疾病有效的，而没有限制。例如，放射治疗疗法可以是体外射束放射治疗、热疗、放射外科、带电粒子放疗、中子放疗或光动力放疗。体外射束放射治疗可以根据任何策略、剂量或方法来施用，所述的策略、剂量或方法是本领域技术人员所知的对治疗或改善过度增殖性疾病有效的，而没有限制。一般的，体外射束放射治疗包含在对象中使用高能量射束辐射限定的体积，由此引发该体积内的细胞死亡。辐射体积优选含有整个被治疗的肿瘤，和优选含有尽可能少的健康组织。体外射束放射治疗中有用的施用方法、仪器和组合物可以在美国专利号6,449336、6,398,710、6,393,096、6,335,961、6,307,914、6，256，591、6,245,005、6,038,283、6,001,054、5,802,136、5,596,619和5,528,652的专利中找到。热疗可以根据任何策略、剂量或方法来施用，所述的策略、剂量或方法是本领域技术人员所知的对治疗或改善过度增殖性疾病有效的，而没有限制。在一些实施例中，热疗可以是冷冻治疗。在另外的实施例中，热疗可以是高温治疗。在还有一些另外的实施例中，热疗可以是把肿瘤部位温度升高到比高温疗法还要高的温度的疗法。冷冻治疗涉及冷冻肿瘤块，导致细胞内外的冰晶体的沉降；细胞膜、蛋白质和细胞器的破坏；诱导出高渗性环境，从而导致细胞死亡。在冷冻疗法中有用的施用方法和仪器被描述于Murphy"fl/.，&m.C/ra/.0"co/.19:133-140(2001)和美国专利号为6,383,181、6,383,180、5,993,444、5,654,279、5,437,673和5,147,355的专利中。高温疗法典型的涉及升高肿瘤块的温度至约42。C至约44"C的范围。肿瘤的温度还可以进一步升高至高于此范围；然而，此种温度会增加对周围健康组织的伤害而并没有导致在所治疗的肿瘤中增加的细胞死亡。在高温疗法中，肿瘤可以没有限制的以本领域技术人员所知的任何方式被加热。例如，但不作为限制，肿瘤可以通过微波、高强度聚焦的超声波、铁磁体热种子、局部流场、红外辐射、湿性或干性射频烧蚀、激光凝固、激光填隙热疗和电烙术。微波和无线电波可由波导发热电感器、天线、螺旋、流动层和压縮发热电感器产生。其他的用于提高肿瘤温度的方法，仪器和组合物被综述于Wust^a/.，LancetOncol.3:487-97(2002)的文章中和被描述于美国专利号为6,470,217、6,379,347、6,165,440、6,163,726、6,099,554、6,009,351、5，776，175、5,707,401、5,658,234、5,620,479、5,549,639和5,523,058的专利中。放射外科可以根据任何策略、剂量或方法来施用，所述的策略、剂量或方法是本领域技术人员所知的对治疗或改善过度增殖性疾病有效的，而没有限制。一般的，放射外科包括使对象中限定的体积暴露于手动的直接的放射活性源之下，从而引起该体积内的细胞死亡。被辐射的体积优选含有整个需要治疗的肿瘤，和优选含有尽可能少的健康组织。典型的，治疗的组织首先用传统的外科技术使之暴露出来，然后再由外科医生手动直接的将放射性活性源置于该部位。二者择其一地，通过使用例如腹腔镜将放射性活性源置于接近被辐射组织的位置。放射外科中有用的方法和仪器进一步记载于Valentinie,a/"Eur.J.Surg.Oncol.28:180-185(2002)和美国专利号为6,421,416、6,248,056和5,547,454的专利中。带电粒子放疗可以根据任何策略、剂量或方法来施用，所述的策略、剂量或方法是本领域技术人员所知的对治疗或改善过度增殖性疾病有效的，而没有限制。在一些实施例中，带电粒子放疗可以是光子射束放疗。在另外一些实施例中，带电粒子放疗可以是氦离子放疗。一般的，带电粒子放疗包含用带电粒子射束在对象中辐射限定的体积，从而引起该体积内的细胞死亡。辐射的体积优选含有整个虚治疗的肿瘤，和优选含有尽可能少的健康组织。施用带电粒子方法的方法被描述于美国专利号为5，668，371的专利中。中子放疗可以根据任何策略、剂量或方法来施用，所述的策略、剂量或方法是本领域技术人员所知的对治疗或改善过度增殖性疾病有效的，而没有限制。在一些实施例中，中子放疗可以是中子捕获疗法。在这些实施例中，化合物被施用于对象，所述的化合物当被中子轰击时释放出射线并且优选在肿瘤块中积聚。随后，肿瘤被低能量中子束照射，激活该化合物并导致其释放出能杀死肿瘤细胞的衰变产物。被激活的化合物会导致优选的在目标组织中积聚，这个过程可以根据在放射性核素的定位中任何有用的方法来实现，如前所述，或者根据记载于Laramore,Semin.Oncol.24:672-685(1997)中和美国专利号为6,400,796、5,877,165、5，872,107和5,653,957中的方法来实现。在其他实施例中，中子放疗可以是快中子放疗。一般的，快中子放疗包含用中子束辐射对象体内的限定体积，从而导致该体积内细胞死亡。光动力放疗可以根据任何策略、剂量或方、法来施用，所述的策略、剂量或方法是本领域技术人员所知的对治疗或改善过度增殖性疾病有效的，而没有限制。一般的，光动力放疗包含施用优选在肿瘤块中积聚的光敏剂和用光敏化肿瘤，然后将肿瘤暴露于合适波长的光中。在这些暴露过程中，光敏剂催化细胞毒性剂的产生，例如，单线态氧原子，所述的细胞毒性剂可以杀死癌细胞。在光动力放疗中有用的施用方法、仪器和组合物被公开于Hopper,丄露"CW./:212-219(2000)中和美国专利号为6,283,957、6,071,908、6,011,563、5,855,595、5,716,595和5,707,401的专利中。放疗被施用以破坏过度增殖性细胞，可以在外科手术之前或之后、在化疗之前或之后和有时在化疗进行期间进行。放疗还可以出于姑息的愿意而被施用，用以缓解过度增殖性疾病的症状，例如减轻疼痛。在可以施用放疗来治疗的肿瘤类型当中，是不能被完全切除的局部肿瘤、转移瘤和那些完全切除会导致不能接受的功能性或美容性缺陷的或者完全切除会伴有不能接受的手术风险的肿瘤。可以意识到，在治疗过度增殖性疾病中所使用的特定辐射剂量和施用的方法将会取决于多种因素。因此，根据本发明的方法可以使用的辐射剂量由每种情况的特殊需求所决定。剂量会取决于这些因素，如肿瘤的尺寸、肿瘤的位置、患者的年龄和性别、剂量的频率、其他肿瘤的存在、可能的转移瘤等等。本领域技术人员通过参考Hall，E.J.，RadiobiobgyfortheRadiologist,5thedition,LippincottWilliams&WilkinsPublishers,Philadelphia,PA,2000;Gunderson，L.LandT卿erJ.E.,eds,ClinicalRadiationOncology,ChurchillLivingstone,London,England,2000;禾口Grosch,D.S.，BiologicalEffectsofRadiation,2ndedition,AcademicPress,SanFrancisco,CA,1980，对4壬^可牛寺定的肿瘤都能很容易确定剂量和施用方法。在一些实施例中，放疗剂和疗法可以以低于本领域公知剂量的剂量来施用，因为式I化合物的附加或协同作用。根据本发明的组合物可以以各种合适的途径施用，如口服或颊内施用，如单位剂型的形式，例如以片剂的形式，以溶液形式，以包含凝胶封装形式的硬胶囊或软胶囊的形式、小药囊或,定剂。组合物也可以以肠道外或局部的形式施用，如，应用于皮肤，例如以乳膏、糊剂、洗剂、凝胶、油膏、泥罨齐u、贴膏剂、硬膏剂、皮肤贴片等剂型的形式等等，或者应用于眼部，例如以滴眼液、眼用洗剂或眼用凝胶组合物的形式。易流动的形式，例如溶液剂、乳剂和混悬剂都可以被使用，例如，对于病灶内注射，或者可以经直肠施用，如，作为灌肠剂或栓剂，或壁内施用，例如鼻喷雾剂或气雾剂的形式。微晶粉末可配制成吸入剂，如，传递至鼻、静脉窦、喉咙或肺。透皮组合物/装置和子宫环也可以用于传递本发明的化合物。组合物可以额外的含有能增强式I化合物(或其他活性剂)传递的剂，例如，脂质体、聚合物或共聚物(如，支链聚合物)。本发明优选的剂型包括口服剂型和静脉内给药剂型。静脉内给药的包括但不限于，静脉团注和静脉滴注。在优选的实施例中，静脉内给药剂型是消毒的或者在施用于对象之前能够被消毒的，因为他们典型的忽略了对象对于污染物的天然的抵御作用。静脉内给药剂型的例子包括但不限于，USP级注射用水；水性载体包括但不限于，注射用氯化钠溶液、林格注射液和葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格注射；水可混合性载体包括但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性载体包括但不限于，玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。本发明的药学组合物可以进一步含有一种或多种添加剂。本领域公知的添加剂包括，如，防粘剂、抗发泡剂、缓冲剂、抗氧剂(如，抗坏血酸、维生素C-棕榈酸酯、维生素C钠、叔丁基羟基茴香醚(BHA)、叔丁基甲基苯酚(BHT)、没食子酸丙酯、苹果酸、富马酸、焦亚硫酸钾、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和生育酚，如a-生育酚(维生素E))，防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、补充剂(tonicfier)、食用香料、着色剂、增香剂、遮光剂、悬浮剂、粘结剂、填充剂、增塑剂、润滑剂和他们的混合物。本领域技术人员根据需要的特定性质，可以很容易的确定这些添加剂的量，并且配制成式I化合物稳定存在的制剂，如，不被抗氧添加剂所还原。添加剂还可以含有增稠剂。合适的增稠剂可以是本领域公知且所使用的物质，包括，如药学上可接受的聚合物和无机增稠剂。本发明药物组合物中所使用的示例性的增稠剂包括，聚丙烯酸酯和聚丙烯酸共聚物树脂，例如据丙烯酸和聚丙烯酸/甲基丙烯酸树脂；纤维素和纤维素衍生物包括烷基纤维素，如，甲基、乙基和丙基纤维素；夢圣基垸基纤维素，如羟丙基纤维素和羟丙基垸基纤维素如羟丙基甲基纤维素；酰基化的纤维素，如醋酸纤维素，醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、和邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素；和他们的盐，例如羧甲基纤维素钠；聚乙烯吡咯烷酮类，包括例如聚N-乙烯基吡咯烷酮类和乙烯吡咯烷酮共聚物如乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯树脂，如包括聚乙酸乙烯酯和醇，与其他的聚合材料包括胺黄树胶、阿拉伯胶、海藻酸盐类、如海藻酸，和他们的盐，如海藻酸钠；和无机增稠剂例如凹凸棒石黏土、膨润土、硅酸盐包括亲水性二氧化硅产物、如烷基化的(例如甲基化的)硅胶、特别是胶体二氧化硅产物。以上描述的这些增稠剂包括，如，提供缓释的效果。然而，当需要口服施用时，不需要使用增稠剂。在另一方面，使用增稠剂表明局部使用是可预期的。在本发明的一个实施例中，式I化合物按照WO03/076387所描述的进行配制。特别的，化合物被配制成当溶于水性溶液时该溶液pH值在5至9的范围。尽管式I化合物的剂量会随着具体化合物的活性和/或毒性、治疗的条件、所施用化合物的物理形式的不同而发生变化，但是出于指导的目的需要陈述的是，剂量范围选自0.1至20mg/kg体重/每天是适合的，尽管较高的剂量，例如0.1-50mg/kg体重/每天可能也是有用的。本领域技术人员熟知能确定合适剂量的方法。评估式I化合物的毒性、活性和/或选择性的方法可以根据描述于Lee"a/.，见上，中的内容来实施，并且PCT公开的国际申请WO92/15300,见上，在近似和/或确定式I化合物的剂量范围时也是有用的。在一些例子中，式I化合物的剂量可以是较低的，例如当其和至少一个第二种过度增殖性病症治疗方法联用时，并且式I化合物的剂量会随着具体化合物的活性和/或毒性、治疗的条件、所施用化合物的物理形式的不同而发生变化。当本发明的组合物被配制成单位剂型时，式I化合物优选的量为每单位剂型含0.01至2000mg。更优选的是，每单位剂型中式I化合物的量约为0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950或2000mg，或其中任意量。当组合物的单位剂型是胶囊时，胶囊中各种成分的总量优选约10-1000iiL。更优选的，胶囊中各种成分的总量约100-300uL。在另外一些实施例中，胶囊中各种成分的总量优选约10-1500mg，优选100-1000mg。本发明中组合物成分的相对比率明显的随有关的组合物特定类型的不同而发生变化。相对比率还会随着组合物中成分的特定功能的不同而发生变化。相对比率还会随着所使用的特定成分和产品组合物所期望的性质的不同而发生变化，例如，对于用于局部使用的组合物，无论其是自由流动的液体还是糊剂。在任意特定的情况中确定可用的比率通常都是在本领域技术人员的能力范围之内。所有提及过的比率和以上描述过的相对重量范围都应被理解成指示性的单独的发明的教导，而不能l皮理解成在最广泛的方面限制本发明。本发明组合物中式I化合物的量会随着，例如期望的给药途径和其他组分的范围的不同而发生变化。然而一般而言，式I化合物合适的含量是以重量计的组合物总量的大约0.005%至20%。在一些实施例中，式I化合物合适的含量是以重量计的组合物总量的大约0.01%至15%。除了前述的，本发明还提供制备此前所定义的组合物的步骤，所述的步骤包含把单独的组分精密混合，并且当需要时，将得到的组合物混合至单位剂型中，例如，填充成为片剂、凝胶如软或硬凝胶、胶囊或非凝胶胶囊。式I化合物可以以本领域公知的方法和公开于美国专利号5,132,327中的方法制备。下面的例子是本发明的组合物和方法的说明性，而不是限制性的。其他合适的改变和变通也在本发明的理解和范围之中，所述的其他的合适的改变和变通是指临床治疗上通常会遇到的条件和参数的变化以及本领域技术人员所知的那些变化。实施例1AQ4和AQ4N在恶性淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤中的细胞毒性AQ4和AQ4N在不同的恶性淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤细胞中的细胞毒性在常氧条件下体外检测。使用MTS染色来进行标准的细胞毒性的评价并确定每个化合物的ICsJ直。细胞被暴露于化合物中24小时，给药后24-72小时对细胞染色。阳性对照使用在该令页域显示出有效的一定剂量的化疗剂。如表1中所示，结果表明AQ4对很多细胞系具有细胞毒性，其ICso值在纳摩范围或亚纳摩范围。AQ4N的活性或非活性均比AQ4要低一些，但是测试是在常氧条件下进行，所以预期在这些条件下AQ4N至AQ4的转变很少。在大多数情况下，AQ4至少具有和标准化疗剂等同的细胞毒性。表l在恶性淋巴瘤、白血病和多发'<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>ALL是指急性淋巴细胞白血病；AML是指急性粒细胞白血病；CML是指慢性粒细胞白血病；CLL是指慢性淋巴细胞白血病；T-ALL是指T细胞急性淋巴细胞白血病；Dox是指阿霉素；VLB是指长春瑞宾；NA是指没有活性实施例2AQ4N在恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤中的体内细胞毒性AQ4N在恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤中的细胞毒性通过使用细胞模型在体内检测其细胞毒性效果。肿瘤细胞植入小鼠腹腔内并检测不同治疗策略的AQ4N。监测动物的存活时间。其他化疗剂的标准剂量被用作对照。使用P388鼠慢性淋巴细胞白血病模型，施用AQ4N显示出延长了存活时间(图1)。存活时间与增加的AQ4N的初始暴露相联系，因为施用60mg/kg—日一次X3时能比第一天施用180mg/kg或者隔日一次60mg/kgX3时以更大的程度促进存活时间，前面所述的三种给药方式依次均比60mg/kg每四日一次X4更有效(图1)。AQ4N还显示了比米托蒽醌更有效的延长存活的效力(图2)。当这些数据用存活时间分析时，AQ4N显示了至少和米托蒽醌等同的效力'(图3)和可提供重复的结果(图4)。使用L1210鼠急性淋巴细胞白血病模型，施用AQ4N显示出延长了存活时间(图5)。再一次地，存活时间与增加的AQ4N的初始暴露相联系，施用90mg/kg—日一次X2时能比45mg/kg—日一次X3时以更大的程度促进存活时间，前面所述的两种给药方式依次均比45mg/kg每四日一次X4或以每种策略分别给药30mg/kg更有效(图5)。AQ4N以90mg/kg—日一次X2给药同样显示出和米托蒽醌或亚硝脲氮介大约相同的效力(图6)。当分析这些数据的存活时间时，AQ4N显示了至少和米托蒽醌等同的效力和比亚硝脲氮介更有效的效力(图7)和可提供重复的结果(图8)。使用Namalwa人恶性淋巴瘤模型，施用AQ4N显示能抑制肿瘤增长(图9)。AQ4N以60mg/kg每三日一次X3给药也显示出大约和米托蒽醌相同有效的抑制肿瘤增长的效果。实施例3AQ4和AQ4N在实体瘤中的细胞毒性AQ4和AQ4N在不同的实体瘤细胞系中的细胞毒性在常氧条件下体外检测。使用MTS染色来进行标准的细胞毒性的评价并确定每个化合物的IC50值。细胞被暴露于化合物中24小时，给药后24-72小时对细胞染色。阳性对照使用在该领域显示出有效的一定剂量的化疗剂。如表2中所示，结果表明AQ4对很多细胞系具有细胞毒性，其IC5o值在纳摩范围或亚纳摩范围。AQ4N的活性或非活性均比AQ4要低一些，但是测试是在常氧条件下进行，所以预期在这些条件下AQ4N至AQ4的转变很少。在大多数情况下，AQ4至少具有和标准化疗剂等同的细胞毒性。表2在实体瘤中的细胞毒性<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>Gem是指吉西他滨；SN38是指7-乙基-10-羟基-喜树碱；Dox是指阿霉素;NA是指没有活性(1(:50>100PM)实施例4AQ4N在体内实体瘤中的细胞毒性通过使用鼠肿瘤模型，AQ4N在实体瘤中的细胞毒性效果在体内进行检测。肿瘤细胞被植入于老鼠的皮下并使其生长至尺寸为50-100mm3(10-17天)。测试了AQ4N的各种治疗策略并检测鼠的肿瘤体积。其他化疗剂的标准剂量用作对照。使用BXPC-3胰腺癌模型，施用增加剂量的AQ4N显示能抑制肿瘤增长，以90mg/kg每三天一次X4给药具有近似于吉西他滨的效力(图10)。在进一步优化的剂量策略中，60mg/kg每H天一次X6和90mg/kg每三天一次X6的AG4N显示出增强的效果，所述的增强的效果是指和未处理的对照组相比具有统计学上的显著性(pO.0002)并且和吉西他滨相比具有有效銜图11)。当AQ4N和吉西他滨联合施用时，联用显示出比单独施用AQ4N或吉西他滨稍好的效果(图12)。使用HT-29结肠癌模型，施用增加剂量的AQ4N显示能抑制肿瘤增长，60mg/kg隔天一次X6的AQ4N和未处理的对照组相比在抑制肿瘤生长方面具有显著效果(p^0.021)以及和两种剂量的依立替康相比能更明显(p二0.048)地抑制肿瘤生长(图13)。在进一步优4七的剂量策略中，以60mg/kg隔天一次X6施用AQ4N和三种剂量的依立替康相比不具有明显(p-0.074)更多的效力(图14)。当AQ4N和依立替康联合施用时，联用比单独施用AQ4N或依立替康能导致更强的肿瘤生长抑制作用(图15)。进一步检测联用疗法表明，和单独施用两种中任一种相比，在第2、8、16和23天施用AQ4N90mg/kg和在第1、8和15天施用依立替康40mg/kg的联合施用具有最显著(p二0.045)的有效的结果(图16)。实施例5AQ4N的组织和肿瘤特异性为了确定AQ4N施用后在对象中的分布，在苯环和甲基基团中进行"C标记的AQ4N被施用于具有皮下BXPC-3胰腺癌肿瘤的小鼠中(20mg/kg;120uCi/kg)，并检测放射活性的分布。结果(见表3)表明，AQ4N的放射活性不成比例的在肝、脾、大肠、肾和胰腺中积聚。放射活性分布的时间进程表明AQ4N在大肠中积聚，提示了增强的治疗结肠癌的有用性(图17)。放射性标记AQ4N的长的半衰肌特别是在脾中，提示更少的AQ4N投药频率可能也是有效的(图18)。表3.标记的AQ4N的分布_<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>由于已经充分描述了本发明，本领域技术人员可以认识到，在宽的和等价的范围内中的条件、制剂和其他参数的变化使得发明同样可以实施而不会影响本发明的范围和他们任何的实施例。本文中所引用的所有专利、专利申请和公开文本均在本文中全文引为参考。权利要求1、一种治疗、改善或预防癌症的方法，包括在需要的动物中施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R1、R2、R3和R4独立的是氢、羟基、卤素、氨基、C1-4烷氧基、C2-8烷酰氧基、NH-A-NHR或NH-A-N(O)R’R”；A是一个C2-4烯烃基团，其在NH和NHR或N(O)R’R”之间的链长含至少两个碳原子；和R、R’和R”独立的是C1-4烷基、C2-4羟基烷基、或C2-4双羟基烷基，这其中与氮原子相连的碳原子不带羟基并且没有一个碳原子被两个羟基取代；或者R’和R”一起是一个C2-6烯烃基团，该C2-6烯烃基团和与R’和R”相连的氮原子形成环结构中含3-7个原子的杂环基团；其附带条件为至少R1至R4中的一个是NH-A-N(O)R’R”基团。2、权利要求l中的方法，其中戶，的式I化合物是AQ4N:o或其药学上可接受的盐或其前药。3、权利要求1中的方法，其中,舰的癌症是结肠癌、脑癌、神经胶质瘤、多发性骨髓瘤、头颈癌滁了賴癌)、肝细胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌和非小细鹏巿癌。4、权利要求1中的方法，进一步包括在动物中施用一种或多种其他的活性剂或疗法。5、权利要求4中的方法，其中戶腿的一种或多种其他的活性剂或疗法是独:iite自由化疗齐诉口放疗齐'J/疗法纟賊的组。6、权利要求5中的方法，其中一种或多种化疗剂和一种或多种放疗靴疗法都被施用。7、权利要求5中的方法，其中化疗剂魏自由阿巴瑞客、阿地白细胞介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天门冬,安酶、卡介苗活菌、贝伐单抗、贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡鲁睾酮、喜树碱、卡培他滨、卡钼、亚硝脲氮介、塞来昔布、艾比特思、苯丁酸氮介、cinacalcet、顺铂、克拉屈滨、环磷酉划安、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达依泊汀ct、柔红霉素、±也尼白介素-毒皿接物、右雷左生、多西他赛、多柔比星、屈他雄酮、埃利奥(Elliott'sBsolution),表柔比星、促红细胞生成素a、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、苷、氟达拉滨、5-,嘧啶、氟维司群、吉西他滨、吉姆单抗、奥m吉非替尼、戈舍瑞林、羟基脲、,莫单抗、去甲氧柔红霉素、异环磷鹏安、伊马替尼、干扰素a-2a、干扰素a-2b、依立替康、来曲唑、亚叶酸、左旋咪唑、洛莫司汀、meclorethamine、甲地孕酮、米尔法兰、巯嘌呤、美司纳、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲基强的松龙、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、诺非单抗、奥利默森、奥普瑞白细胞介素、奥沙利铂、紫杉醇、氨羟二磷酸二钠、培加酶、培门冬酶、聚乙二醇化与瞎司亭、i様曲噻、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、聚苯丙生、卟菲尔钠、甲基节肼、奎纳克林、拉布立酶、美罗华、沙格司亭、fM佐菌素、滑石、他莫昔芬、特罗凯、替莫嗍安、替尼泊苷、睾内酪、硫鸟嘌呤、塞替派、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、乌拉莫司汀、1比星、长春碱、长春新碱、长春瑞宾和磷酸组成的组。8、权利要求5中的方法，其中所述的化疗剂是吉西他滨或依立替康。9、权利要求4中的方法，其中戶;M的式I化合物是在施用戶，的活性剂或疗法之前施用。10、权利要求4中的方法，其中戶服的式I化合物是和施用戶舰的活性剂或疗法的同时施用。11、权利要求io中的方法，其中所述的式i化合物的施用是^^;f述的活性剂或疗法的施用之后。12、权禾腰求4中的方法，其中戶服的式I化合物是在施用戶脱的活性剂或疗、去之后施用。13、权利要求4中的方法，其中的方法被重，少一次。14、一种含有式I化合物的药物组合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其药学上可接受的盐或前药，其中R,、R2、R3和R4独立地是氢、羟基、卤素、氨基、C"烷氧基、C2V烷酰氧基、NH-A-NHR或NH-A-N(O)R'R";A是一个Cw烯烃基团，其在NH和NHR或N(O)R'R"之间的链长含至少两个碳原子；和R、R邻R"独立的是CM烷基、C24羟基烷基、或C24双羟基烷基，这其中与氮原子相连的碳原子不含有羟基并且没有一个碳原子被两个羟基取代；或者R邻R"—起是一个Cw烯烃基团，该C^烯烃基团和与R'和R"相连的氮原子形成环结构中含3-7个原子的杂环基团；其附带条件为至少R,至R4中的一个是NH-A-N(O)R'R"基团；和一种或多种其他的化疗剂。15、权利要求14中的药物组合物，其中戶脱的式I化合物是AQ4N(化合物l):o或其药学上可接受的盐或其前药。16、权利要求14中的药物组合物，其中戶腿的化疗剂魏自由阿巴瑞客、阿地白细胞介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天门冬翻安酶、卡介苗活菌、贝伐单抗、贝沙罗汀、博来毒素、硼替佐米、白消安、卡鲁睾酮、喜树碱、卡培他滨、卡钼、亚硝脲氮介、塞来昔布、艾比特思、苯丁酸氮介、cinacalcet、顺铂、克拉屈滨、环磷駒安、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达依泊汀ci、柔红霉素、地尼白介素-毒素连接物、右雷左生、多西他赛、多柔比星、屈他雄酮、埃利奥(ElHott'sBsolution)、表柔比星、促红细胞生成素a、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、繊苷、氟达拉滨、5-嘧啶、氟维司群、吉西他滨、吉姆单抗、奥佐米星、吉非替尼、戈舍瑞林、羟基脲、,莫单抗、去甲氧柔红霉素、异环磷醐安、伊马替尼、干扰素a-2a、干扰素a-2b、依立替康、来曲唑、亚叶酸、左旋咪唑、洛莫司汀、meclorethamine、甲地孕酮、米尔法兰、巯嘌呤、美司纳、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲基强的松龙、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、诺非单抗、奥利黑燥、奥普瑞白细胞介氣奥沙利钼、紫杉醇、氨羟二磷酸二钠、培加酶、培门冬酶、聚乙二醇化非格司亭、培美曲噻、喷司他丁、哌泊溴院、普卡霉素、聚苯丙生、卟菲尔钠、甲基节肼、奎纳克林、拉布立酶、美罗华、沙格司亭、f繊佐菌素、滑石、他莫昔芬、特罗凯、替莫嗍安、替尼泊苷、睾内酪、硫鸟嘌呤、塞替派、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、乌拉莫司汀、戊柔比星、长麵、长春新碱、长春瑞宾和唑来磷酸组成的组。17、权禾腰求14中的组合物，其中戶脱的化疗剂是吉西他滨或依立替康。全文摘要本发明涉及对治疗过度增殖性疾病具有活性的蒽醌化合物。更进一步地，本发明涉及使用这些化合物，单独地或者和其他的一种或多种活性剂或治疗方法联合，以治疗过度增殖性疾病的方法。文档编号A61K31/70GK101193644SQ200680006584公开日2008年6月4日申请日期2006年3月3日优先权日2005年3月4日发明者A·王,J·L·克莱伦德申请人:诺瓦西股份有限公司