包含硼酸、柠檬酸及锌的抗病毒剂组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及作为活性成分包含硼酸、柠檬酸及锌的抗病毒剂组合物。
【背景技术】
[0002] 乳头瘤病毒感染动物的各种组织的上皮细胞，在手、脚、皮肤、喉头等部位引起称 之为瘊子的良性肿瘤。上述乳头瘤病毒当前对人类而言已发现100多种基因型，而各种基 因型对其感染组织表现出特异性并引起各种疾病（Broker et al. Cold Spraing Harbor Laboratory，1989, pl7.)。
[0003] 上述各种基因型的乳头瘤病毒大部分难以治疗，引起感染患者很大的痛症，但因 不会引起致命的疾病，从而不太受关注。
[0004] 但是，近来该病毒的特定型，尤其是人乳头瘤病毒16型和18型，在男女生殖器、口 腔、皮肤等部位与恶性肿瘤相关，是引起占女性子宫癌的90%的宫颈癌的主要因子，而且， 6b型和11型引起称之为尖锐湿疏（或外阴尖锐湿疏，condyloma acuminata)的男女生殖 器的良性肿瘤。
[0005] 另外，药学调查结果表明乳头瘤病毒的感染引起子宫癌的证据，如子宫癌通过主 要通过性接触传播的因子引起（Durst et al. Natl. Acad. Sci.，1983，Vol. 80，p3812.)，称 之为宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasm，CIN)的癌前病灶的85~ 100%通过乳头瘤感染引起等。（Hansen，H.，Science，1991，Vol. 254, pll73.) 〇
[0006] 另外，在子宫癌患者中，人乳头瘤病毒16型和18型的感染率一般16型占50~ 70%，而18型占15~25%。但是调查表明，在转移癌的情况下，被16型感染的癌患者的 25及被18型感染的癌患者的50%以上为转移癌患者（Lorincz et al. Obstetrics and Gynecology，1992, Vol. 79, p328.)
[0007] 因此，需要开发出对因乳头瘤病毒引起的各种疾病的预防及治疗剂。
[0008] 调查相关先行专利的结果表明，与乳头瘤病毒治疗相关的先行专利有"包含具有 经优化的遗传密码子的E7基因及溶酶体靶标信号序列的乳头瘤病毒引发疾病的预防或治 疗用组合物"（韩国专利公开公报公开号第2007-0019223号）、"宫颈癌治疗用组合物"（韩 国专利公开公报公开号第2008-0040412号）、"乳头瘤病毒疫苗"（韩国专利公开公报公开 号第1997-7003417号）、"四氢咔唑衍生物及其药剂学用途"（韩国专利公开公报公开号第 2006-0017545 号）。
[0009] 但是，只凭记载于上述公开文献的抗病毒剂，还不能称之为提供了完全的抗病毒 剂。
[0010] 发明有关的详细内容
[0011] 技术课题
[0012] 本发明的目的在于提供一种较之记载于公开文献的抗病毒剂具有更强的活性的 新的抗病毒剂。
[0013] 技术解决方案
[0014] 为达到上述目的，本发明提供一种作为活性成分包含硼酸、柠檬酸及锌的抗病毒 剂组合物。
[0015] 另外，本发明的抗病毒剂组合物可包括硼酸0. 001~10重量％、柠檬酸0. 001~ 10重量％及锌〇? 001~10重量％。
[0016] 另外，本发明的抗病毒剂组合物作为活性成分还可包括白朊0. 01~10重量％，而 且，与白朊一同作为活性成分还可包括维生素C0.0 1~10重量％。
[0017]另外，较佳地，在本发明的抗病毒组合物中，病毒为上述乳头瘤病毒。
[0018]另外，在本发明的抗病毒组合物中，上述乳头瘤病毒引起的疾病为瘊子、尖锐湿疣 或子宫癌，尤其是，上述子宫癌为宫颈癌、子宫内膜癌或子宫体癌。
[0019] 发明的有益效果
[0020] 本发明的作为活性成分包含硼酸、柠檬酸及锌的抗病毒剂组合物，具有出抑制乳 头瘤病毒的蛋白质表达的活性。
[0021] 因此，本发明的抗病毒剂组合物可有效治疗乳头瘤病毒引起的疾病。
【附图说明】
[0022] 图1为用本发明的抗病毒剂组合物对作为子宫癌细胞株的Ca Ski、HeLa及C-33A 进行处理之后，观察人乳头瘤病毒16型或18型的E6蛋白质表达减少的示意图；
[0023] 图2a至图2c为以通过MTT鉴定的细胞幸存率表示本发明的抗病毒剂组合物对作 为子宫癌细胞株的Ca Ski( )、HeLa( ?)及C_33A(A)产生的影响的示意图；
[0024]图3为将本发明的抗病毒剂组合物涂抹于发生尖锐湿疣的女性患者的外阴部观 察尖锐湿统的治疗的不意图。
【具体实施方式】
[0025] 下面，说明用于实施本发明的具体内容。
[0026] 本发明的特征在于，提供一种与药剂学允许的载体一起，作为活性成分以治疗学 上有效量包含硼酸、柠檬酸及锌的抗病毒剂组合物。
[0027] 上述抗病毒剂组合物，相对于全部重量包含硼酸0. 001~10重量％，较佳为2~ 6重量％;相对全部重量包含柠檬酸0.001~10重量％，较佳为0.01~5重量％;相对于 全部重量包含锌〇. 001~10重量％，较佳为〇. 01~5重量；还作为活性成分相对于全部重 量包含白朊0.01~10重量％，较佳为3~6重量％，包含维生素C0.0 1~10重量％，较佳 为3~6重量％。
[0028]另外，在上述组合物中包含药剂学上允许的载体。载体包括制药领域通常使用的 载体、辅助剂或赋形剂。
[0029]用于本发明的柠檬酸提取使用在各种植物的籽或果汁中以游离状态存在的柠檬 酸。另外，梓檬酸也可利用作为霉菌的黑曲霉（Aspergillus niger)通过表面发酵方式 (surface fermentation process)或液内发酉孝方式（submerged fermentation process) 制造而成，而这也可用于本发明的组合物。在上述柠檬酸的制造工艺中，糖蜜用作含糖原 料，而且，可使用喷嘴型离心分离器、自动排出型离心分离器、滗析器等各种离心分离器。
[0030] 用于本发明的锌提取使用以充分的浓度包含于牡蛎、甲壳类、活鱼、红色肉类等动 物性食品及谷类、豆类、坚果类、菜籽类等各种植物性食物中的锌。可包含于本发明的组合 物的锌的形式非常多，虽然大部分临床研究中使用硫酸锌，但人体也能够很好地吸收其他 形式。例如，有吡啶酸（Picolinate)和醋酸盐、柠檬酸盐、甘油酸盐或蛋胺酸和锌的结合形 式等。另外，用于本发明的白朊可使用血清白朊，而维生素C可使用L-抗坏血酸。
[0031] 上述抗病毒剂组合物可预防或治疗病毒感染引起的各种疾病，较佳为，可预防或 治疗乳头瘤病毒刚然引起的瘊子、尖锐湿疣或子宫癌等。
[0032] 本发明的抗病毒组合物的活性可通过分析在子宫癌细胞株中表达的乳头瘤病毒 的蛋白质进行证明。即，用本发明的组合物对子宫癌细胞株进行处理之后，提取在上述癌细 胞中表达的蛋白质并通过本领域通常的分子生物学方法进行分析。在本发明中要分析的 乳头瘤病毒的蛋白质为人乳头瘤病毒16型或18型的E6,是引起子宫癌的抗原蛋白质。因 此，本发明人可以证明上述蛋白质在子宫癌细胞中减少的机理为用本发明的抗病毒剂组合 物进行的处理（请参考图1)。
[0033] 另外，本发明的抗病毒剂组合物的活性可通过对因被乳头瘤病毒感染而在外阴周 围长出尖锐湿疣的女性患者，用本发明的组合物进行处理而完成治疗来证明（请参考图 3) 〇
[0034] *因此，本发明的组合物能治疗或预防的疾病不限于下列疾病，但对预防或治疗下 列疾病非常有效，即作为因被乳头瘤病毒感染而使表皮部分增殖导致角质肥厚的肿瘤的瘊 子；在被乳头瘤病毒感染的外阴或肛门周围引起的尖锐湿疣；及作为通过被乳头瘤病毒感 染的子宫上皮细胞引起的子宫癌的宫颈癌、子宫内膜癌或子宫体癌。
[0035] 本发明的抗病毒剂组合物与药剂学允许的载体一起，以治疗学上有效量的活性成 分制作而成。
[0036] 包含于本发明的载体包括制药领域通常使用的载体、辅助剂及赋形剂，统称为"药 剂学允许的载体"。可用于本发明的抗病毒剂组合物的药剂学允许的载体不限于下列载体， 但包括离子交换、矾土、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质、缓冲物质（例如各种磷酸盐、甘氨 酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物性脂肪酸的部分甘油酯混合物）、水、盐或电解质（例如硫 酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠及锌盐）、胶纸性二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡 咯烷酮、纤维素类基质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚芳酯、蜡、聚乙烯聚氧丙烯阻断聚合 物、聚乙二醇及羊毛脂等。
[0037] 本发明的抗病毒剂组合物只要能达到作为目的的组织，可通过任何一般途径给 药。因此，本发明的抗病毒剂组合物可通过注射、口服、非口服、经皮、直肠或灌肠等方式给 药。本说明书中所使用的术语"非口服"包括皮下、脾内、静脉内、腹腔内、肌肉内、关节内、 法氏囊内、胸骨内、心脏内、硬脑膜内、病灶内及头盖骨内注射或注入技术。
[0038] 另外，本发明的抗病毒剂组合物以溶液、混悬剂、片剂、颗粒、粉末、胶囊、软膏或乳 膏剂型制作而成。
[0039] 作为一种形式，当将本发明的抗病毒剂组合物制作成口服固态剂型时，可与活性 成分一起含有稀释剂（例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或土豆淀粉）、润滑剂例 如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或钙及/或聚乙二醇）、结合剂（例如淀粉、阿拉伯橡胶、明 胶甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮）、崩解剂（例如淀粉、褐藻酸、褐藻胶