一种中枢兴奋药盐酸甲氯芬酯组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种中枢兴奋药盐酸甲氯芬酯组合物。
【背景技术】
[0002] 盐酸甲氯芬酯的化学名为2_(二甲基氨基）乙基对氯苯氧基乙酸酯盐酸盐，是一 种中枢神经系统兴奋剂及脑神经营养药物，可提高中枢神经系统功能，包括引起觉醒、振奋 精神、兴奋呼吸、提高神经反射增加自由活动，它能促进蛋白同化作用，在体内可作为合成 胆碱和乙酰胆碱的原料，进而合成卵磷脂，从而改变中枢神经系统神经递质含量，使脑内乙 酰胆碱量增高，具有抗缺氧作用，促进脑细胞的氧化还原反应，促进脑能量代谢，改善学习、 记忆和认知功能，改善脑血流动力学，促进临床症状体征的恢复。
[0003]目前国内上市的盐酸甲氯芬酯制剂的适应症为临床外伤性昏迷、新生儿缺氧症、 小儿遣尿症、意识障碍、神经错乱、老年性精神病、老年痴呆及酒精中毒、一氧化碳中毒等。
[0004] 盐酸甲氯芬酯稳定性较差，并且分子中因含酯键，水溶液不稳定，易水解。水溶液 pH升高，水解速度加快。为了解决这一问题，现有技术一般从制剂方面尝试解决这一问题， 使用的手段为添加辅料和采用较复杂工艺来克服其不稳定性。现有技术虽然在制剂方面提 高盐酸甲氯芬酯的稳定性有一定效果但是需要添加较多辅料并且需要配合较为复杂的工 艺，虽然有一定效果但是作用有限，限制了盐酸甲氯芬酯的应用，因为易水解盐酸甲氯芬酯 在原料阶段不稳定，需要极高的保存条件。还有的现有技术尝试从改变晶型来获得较高稳 定性的盐酸甲氯芬酯，如：中国申请CN103214382B，该申请提供的盐酸甲氯芬酯化合物及 其药物组合与现有技术相比，具有更好的储存稳定性以及流动性，本发明人在试验中发现， 该申请中获得的盐酸甲氯芬酯虽然在常温和加速条件下有较好的稳定性，但是在其他影响 药物质量因素试验中稳定性较差，尤其是仍然有较高的引湿性，使盐酸甲氯芬酯易引湿水 解。中国申请CN103396328B，该申请发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体 形式的盐酸甲氯芬酯化合物，该化合物引湿性很低，不易引湿水解并且具有极高的质量稳 定性。本发明还提供有效成分为本发明所述的盐酸甲氯芬酯化合物的组合物制剂及其制备 方法，按照本发明的内容可以制备成的制剂，保持极高的稳定性，明显优于市售品种，大大 提高了盐酸甲氯芬酯使用的安全性、有效性，但其生物利用度较低，副反应发生率较高。
[0005] 本发明人从盐酸甲氯芬酯固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备 出了一种新的盐酸甲氯芬酯晶体化合物。本发明所提供的盐酸甲氯芬酯晶型化合物较现有 技术相比吸湿性、流动性得到明显的改善，水分及杂质含量极低，稳定性更好，为制剂的制 备提供了方便。本发明提供的盐酸甲氯芬酯晶体化合物较现有技术相比具有更高的生物利 用度，副反应率降低。利用该新晶型化合物制得的粉针剂，较现有技术对比，流动性好，水分 及杂质含量极低，稳定性更好，生物利用度高，副反应率低。
【发明内容】
[0006] 本发明的发明目的在于提供一种中枢兴奋药盐酸甲氯芬酯组合物。
[0007] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明一种中枢兴奋药盐酸甲氯芬酯组合物，所述的组合物的组成为：盐酸甲氯芬酯 1重量份，无水碳酸钠〇. 1-0. 3重量份；所述的盐酸甲氯芬酯为晶体，使用Cu-Ka射线测量 得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0008] 本发明的第一优选技术方案为所述的组合物的组成为：盐酸甲氯芬酯1重量份， 无水碳酸钠〇. 15-0. 25重量份。
[0009] 本发明的第二优选技术方案为所述的组合物的组成为：盐酸甲氯芬酯1重量份， 无水碳酸钠〇. 2重量份。
[0010] 本发明的第三优选技术方案为所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制 备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取盐酸甲氯芬酯晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0011] 本发明组合物中的盐酸甲氯芬酯晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 将盐酸甲氯芬酯粗品进行研磨，过90目筛，加入到45%的N-甲基乙酰胺水溶液中， 边搅拌边升温至30°C;盐酸甲氯芬酯粗品与45%的N-甲基乙酰胺水溶液的重量比为1:10 ; 搅拌速度为180转/分钟；加入活性炭，搅拌50分钟后无菌过滤； (2) 边搅拌边加入乙醚，同时降温至-5°C;搅拌速度为240转/分钟；乙醚的重量为盐 酸甲氯芬酯、45%N-甲基乙酰胺水溶液的混合溶液重量的7倍，加入速度为95毫升/分钟； 降温速度为l〇°C/小时； (3) 混合溶剂加完后，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥，得到盐酸甲氯芬酯 化合物。
[0012] 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种 固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型 状态也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性 质可能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治 疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0013] 本发明人从盐酸甲氯芬酯固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备 出了一种新的盐酸甲氯芬酯晶体化合物。本发明所提供的盐酸甲氯芬酯晶型化合物较现有 技术相比吸湿性、流动性得到明显的改善，水分及杂质含量极低，稳定性更好，为制剂的制 备提供了方便。本发明提供的盐酸甲氯芬酯晶体化合物较现有技术相比具有更高的生物利 用度，副反应率降低。利用该新晶型化合物制得的粉针剂，较现有技术对比，流动性好，水分 及杂质含量极低，稳定性更好，生物利用度高，副反应率低。
【附图说明】
[0014] 图1为本发明实施例1制备的盐酸甲氯芬酯晶体使用Cu-Ka射线测量得到的 X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0015] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0016] 实施例1:盐酸甲氯芬酯晶体的制备 (1) 将盐酸甲氯芬酯粗品进行研磨，过90目筛，加入到45%的N-甲基乙酰胺水溶液中， 边搅拌边升温至30°C;盐酸甲氯芬酯粗品与45%的N-甲基乙酰胺水溶液的重量比为1:10 ; 搅拌速度为180转/分钟；加入活性炭，搅拌50分钟后无菌过滤； (2) 边搅拌边加入乙醚，同时降温至-5°C;搅拌速度为240转/分钟；乙醚的重量为盐 酸甲氯芬酯、45%N-甲基乙酰胺水溶液的混合溶液重量的7倍，加入速度为95毫升/分钟； 降温速度为l〇°C/小时； (3) 混合溶剂加完后，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥，得到盐酸甲氯芬酯 化合物。
[0017] 制备的盐酸甲氯芬酯晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示。
[0018] 实施例2:盐酸甲氯芬酯组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体1重量份，无水碳酸钠〇.