1重量份。
[0019] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸甲氯芬酯晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0020] 实施例3:盐酸甲氯芬酯组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体1重量份，无水碳酸钠〇. 15重量份。
[0021] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸甲氯芬酯晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0022] 实施例4:盐酸甲氯芬酯组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体1重量份，无水碳酸钠〇. 2重量份。
[0023] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸甲氯芬酯晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0024] 实施例5:盐酸甲氯芬酯组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体1重量份，无水碳酸钠0. 25重量份。
[0025] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸甲氯芬酯晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0026] 实施例6:盐酸甲氯芬酯组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体1重量份，无水碳酸钠〇. 3重量份。
[0027] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸甲氯芬酯晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0028] 对比例1:按照专利CN103214382B实施例1制备的盐酸甲氯芬酯化合物 对比例2:按照专利CN103396328B实施例1制备的盐酸甲氯芬酯化合物 试验例1:吸湿性考察 本试验例分别在湿度80%和90%的条件下，各取样品lg置于电子天平上，定时记录重 量，以检测吸湿程度，结果见表1。
[0029] 表1吸湿性检测结果
通过试验结果可以看出，与现有技术相比，本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体不易吸湿， 稳定性好。
[0030] 试验例2:流动性试验 方法：分别取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸甲氯芬酯 从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸甲氯芬酯堆积层的斜 边与水平线的夹角(休止角9)，结果见表2所示。
[0031] 表2盐酸甲氯芬酯的流动性试验结果
通过试验结果可以看出，与现有技术相比，本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体流动性明 显改善。
[0032] 试验例3:稳定性试验 将本发明实施例1制备的盐酸甲氯芬酯化合物和对比例1、对比例2按市售包装进行加 速稳定性考察（40°C±2°C，RH75%±5%)，结果见表3。
[0033] 表3盐酸甲氯芬酯化合物加速试验结果
通过试验结果可以看出，与现有技术相比，本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体水分含量 明显降低，总杂及单杂含量低，稳定性好。
[0034] 对本发明实施例1及对比文件1、对比文件2进行了 24个月长期试验，结果发现本 发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体水分含量控制在〇. 10以内，明显低于现有技术，总杂及单杂 含量低，稳定性好。
[0035] 试验例4:临床不良反应监测试验 对本发明实施例1、对比例1、对比例2所提供的盐酸甲氯芬酯为例，进行临床试验，结 果显示实施例副反应率4%，对比例1副反应率89%，对比例2副反应率为78%，表明本发明明 显降低了副反应率，提高了临床用药的安全性。
[0036] 试验例5:生物利用度试验 采用文献《盐酸甲氯芬酯胶囊在健康人体内的生物等效性研究》（中国药房2011年第 22卷第18期)方法，通过DASVer2.0软件计算主要药动学参数，评价实施例1、对比例1、 对比例2的生物利用度。实施例1、对比例1、对比例2的C_、AUC经对数转换后进行方差 分析，并进一步采用双单侧t检验和（1 - 2a)置信区间法进行评价，t_采用非参数检验 法。结果表明：本发明的盐酸甲氯芬酯晶型的C_、AUC值现在优于对照药1和对照药2的 盐酸甲氯芬酯晶型，本发明药物在血浆中的消除半衰期t1/2大于对比例1、对比例2。表明 本发明的盐酸甲氯芬酯晶型具有更好的吸收特性和生物利用度。
【主权项】
1. 一种中枢兴奋药盐酸甲氯芬酯组合物，其特征在于，所述的组合物的组成为：盐酸 甲氯芬酯1重量份，无水碳酸钠0. 1-0. 3重量份；所述的盐酸甲氯芬酯为晶体，使用CU-Ka 射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的中枢兴奋药盐酸甲氯芬酯组合物，其特征在于，所述的组合 物的组成为：盐酸甲氯芬酯1重量份，无水碳酸钠0. 15-0. 25重量份。3. 根据权利要求2所述的中枢兴奋药盐酸甲氯芬酯组合物，其特征在于，所述的组合 物的组成为：盐酸甲氯芬酯1重量份，无水碳酸钠0. 2重量份。4. 根据权利要求1-3任一项所述的中枢兴奋药盐酸甲氯芬酯组合物，其特征在于，所 述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取盐酸甲氯芬酯晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。5. 根据权利要求1所述的中枢兴奋药盐酸甲氯芬酯组合物，其特征在于，所述盐酸甲 氯芬酯的晶体制备方法为： (1) 将盐酸甲氯芬酯粗品进行研磨，过90目筛，加入到45%的N-甲基乙酰胺水溶液中， 边搅拌边升温至30°C;盐酸甲氯芬酯粗品与45%的N-甲基乙酰胺水溶液的重量比为1:10 ; 搅拌速度为180转/分钟；加入活性炭，搅拌50分钟后无菌过滤； (2) 边搅拌边加入乙醚，同时降温至-5°C ;搅拌速度为240转/分钟；乙醚的重量为盐 酸甲氯芬酯、45%N-甲基乙酰胺水溶液的混合溶液重量的7倍，加入速度为95毫升/分钟； 降温速度为l〇°C /小时； (3) 混合溶剂加完后，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥，得到盐酸甲氯芬酯 化合物。
【专利摘要】本发明涉及一种中枢兴奋药盐酸甲氯芬酯组合物，属于医药技术领域。所述的组合物的组成为：盐酸甲氯芬酯，无水碳酸钠；所述的盐酸甲氯芬酯为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的盐酸甲氯芬酯的新晶型不同于现有技术的晶型结构，经试验验证，本发明提供的盐酸甲氯芬酯晶型化合物较现有技术相比吸湿性、流动性得到明显的改善，水分及杂质含量极低，稳定性更好，为制剂的制备提供了方便。本发明提供的盐酸甲氯芬酯晶体化合物较现有技术相比具有更高的生物利用度，副反应率降低。利用该新晶型化合物制得的粉针剂，较现有技术对比，流动性好，水分及杂质含量极低，稳定性更好，生物利用度高，副反应率低。
【IPC分类】C07C213/10, A61P25/26, A61K9/14, A61K31/216, C07C219/06
【公开号】CN105106190
【申请号】CN201510645819
【发明人】杨献美
【申请人】杨献美
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年10月9日