虾青素在制备治疗胰岛素敏感性降低药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及虾青素在制备治疗胰岛素敏感性降低药物中的应用，更具体地说，本 发明涉及虾青素在制备治疗胰岛素敏感性降低药物中促进IRS-1和IRS-2表达的药物中的 应用。
【背景技术】
[0002] 胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿 性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗易导致代谢综合 征和2型糖尿病。50年代Yallow等应用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度，发现血浆 胰岛素水平较低的病人胰岛素敏感性较高，而血浆胰岛素较高的人对胰岛素不敏感，由此 提出了胰岛素抵抗的概念。就其原因而言，有以下因素，1.遗传因素，如胰岛素的结构异常、 体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变（如Glut4基因突变、葡萄 糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等）；2.肥胖，肥胖是导致胰岛素抵抗最主要 的原因，尤其是中心性肥胖。肥胖主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖 尿病患者诊断时80%伴有肥胖；3.其它相关疾病，如长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些 药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等； 4.肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多，TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆游离脂肪酸 水平增高，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症；5.其它因素，如瘦素抵抗和脂联素水平 的降低或活性减弱，骨骼肌细胞内甘油三酯含量增多，B细胞内胆固醇积聚过多造成其功能 减退。近年来尚发现脂肪细胞分泌的抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗 素后组织摄取葡萄糖回升。根据胰岛素剂量反应曲线，可以看出，胰岛素抵抗有三种形式： 1.单纯曲线右移，表示胰岛素的效应器官对胰岛素敏感性减低，需要增加胰岛素的剂量才 能达到最大反应；2.单纯曲线高度降低，增加胰岛素的剂量也不能达到最大的反应高度， 这提示靶器官对胰岛素的反应性降低；3.同时伴有曲线右移及曲线最大高度的降低，表明 胰岛素敏感性和反应性均降低。胰岛素抵抗的检查目前有：1.空腹胰岛素，空腹胰岛素是 反映人群胰岛素抵抗的一个较好的指标；2.正常血糖胰岛素钳夹技术，这是目前公认的检 测胰岛素抵抗的方法，并被认为是评价其他检测胰岛素抵抗方法的金标准，3.胰岛素抑制 试验，是一种简单易行的方法，但是结果不如钳夹法精确。4.微小模型法，微小模型技术 (MMT)是利用计算机模拟机体血糖与胰岛素动力代谢的关系，而同步计算出表示胰岛素抵 抗程度的胰岛素敏感性指数（ISI)和不依赖胰岛素作用的葡萄糖自身代谢效能（SG) ;5.葡 萄糖耐量试验同时测胰岛素释放曲线，此类方法的共同优点是与阻断葡萄糖一胰岛素反馈 法比，没有干扰葡萄糖一胰岛素反馈的生理机制；与激发葡萄糖一胰岛素反馈法中的葡萄 糖耐量试验，是更符合生理性的实验。
[0003] 1998年7月WHO将胰岛素抵抗综合征定义为：①胰岛素抵抗；②糖耐量异常；③血 压彡160/90mmHg;④甘油三酯彡1. 7mmol/L，高密度脂蛋白L;⑤向心性肥胖；⑥体重指数 BMI> 30kg/m2 ;⑦腰臀比，男性> 0. 9,女性> 0. 85 ;⑧高尿酸血症；⑨微量白蛋白尿。一个 个体存在糖尿病或糖耐量减退及或胰岛素抵抗，并同时具有2项以上组合，可定义为胰岛 素抵抗综合征。胰岛素抵抗的治疗，一般原发性或遗传性胰岛素抵抗尚无行之有效的治疗 方法，但对一些具有发生胰岛素抵抗的高危人群如有糖尿病家族史的一级亲属、有高血压、 高血脂家族史和出生时低体重儿或存在宫内营养不良史的人群，尤应注意在其后天生命过 程中避免肥胖，以尽可能预防胰岛素抵抗的发生。对已表现为胰岛素抵抗的人群，应根据不 同的人群采取不同的方法减轻导致或加重胰岛素抵抗的因素，同时对个体所具有的代谢综 合征不同组分进行个体化治疗。1.加强运动，控制饮食，肥胖者者强调合理的饮食计划，降 低体重。同时进行长期科学有规律的运动，使体重降低；2.胰岛素增敏剂，噻唑烷二酮药物 是强效的胰岛素增敏剂，可使2型糖尿病胰岛素抵抗减轻33%，有罗格列酮、吡格列酮等； 3.控制血糖，对轻、中度肥胖或超重的2型糖尿病患者，可选择噻唑烷二酮衍生物、双胍类 药物、葡萄搪昔酶抑制剂（拜糖平），另外，应用磺脲类药物或胰岛素治疗的2型精尿病，如 血搪控制不理想，可根据具体情况联合上述抗高血糖药物，能起到协同降血糖作用；4.个 体化选择降血压药物，许多高血压患者常伴有胰岛素抵抗，利尿剂和0受体阻滞剂可能加 重胰岛素抵抗，对糖代谢有不良影响，避免长期大剂量应用。钙离子拮抗剂对糖代谢无不良 影响；a受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻滞剂在降血压同时 轻度改善胰岛素抵抗，可能在一定程度上降低高血压患者发生糖尿病的危险；5.纠正脂代 谢紊乱，脂代谢紊乱如高甘油三酯和高游离脂肪酸血症等与胰岛素抵抗密切相关，高甘油 三酯血症和高游离脂肪酸血症进一步加重胰岛素抵抗。应用调脂药物改善脂代谢可以减轻 胰岛素抵抗；6.补充微量元素，微量元素如铬和钒的缺乏，可能与胰岛素抵抗有关，饮食适 当补充三价铬离子和微量元素钒有利于胰岛素抵抗的减轻。
[0004] 胰岛素受体底物（insulinreceptorsubstrate，IRS)，参与胰岛素及其他细胞因 子信号转导的磷酸化蛋白。IRS在被胰岛素受体磷酸化以后，如同一块"磁铁"与那些具有 SH2结构域的蛋白结合，根据所结合蛋白的具体结构产生不同的效应，如激活SH2蛋白的酶 活性、改变蛋白质构型并同另外的蛋白结合或者引起蛋白质从细胞的一个部位转移到另一 个部位。IRS家族目前已发现有4个成员IRS-1~IRS-4,在组织分布、亚细胞定位、发育过 程的表达时序、与胰岛素的结合以及与含SH2蛋白质的相互作用方面有所差异。在胰岛素 信号转导系统中是关键的中介分子；在胰岛素受体与细胞内含有SH2结构域信号分子的复 杂网络之间起锚定蛋白的作用，参与多种激素、细胞因子的信号转导，并在维持细胞的基本 功能如生长、生存和物质代谢过程起核心作用。
[0005] 肝脏是糖脂代谢的一个重要器官，也是胰岛素作用的主要靶器官。近年来众多研 究表明，脂代谢紊乱在2型糖尿病发生发展中起着重要作用。当肝细胞受损或者功能发生 障碍时，肝细胞合成脂蛋白减少，导致脂蛋白无法转运脂类物质而发生运输受阻，最终导致 脂肪堆积并出现严重的脂代谢紊乱。有调查研究显示，2型糖尿病患者大多数都患有脂肪 肝，而在慢性肝病中尤其是在脂肪肝的患者里，2型糖尿病的发病率明显增加且空腹血糖较 高，两者关系密切，互为因果。临床上，针对两者疾病同时存在的情况，治疗往往是统筹兼 顾，降低血糖时要兼顾治疗慢性肝脏疾病，改善肝功能则明显有利于血糖控制。
[0006] 糖尿病肝脏损害最初的主要病理表现为肝细胞脂肪病变，肝脂肪病变亦可逐步演 变成非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化等现如今全球都在研究和开发疗效好而且毒 副作用小，甚至无毒副作用的天然抗脂代谢紊乱药物，自上世纪60年代初以来，具有巨大 开发潜力的海洋生物资源一直是医药界关注的焦点，寻找新的海洋生物资源现已成为天然 药物研究的一个重要目标。虾青素（astaxanthin，ASX)全称为3,3'-二羟基胡萝卜 素-4,4酮，是一种红色类胡萝卜素，广泛分布在海洋细菌，藻类，甲壳类和鱼类中，已经 有不少文献报道虾青素在抗氧化、抗炎症、抗癌、抗幽门螺杆菌（HP)感染和抗紫外灯过程 中显示出强大的作用，且少有毒副作用。
[0007] 越来越多的研究结果表明：虾青素在保护胰岛0细胞功能，改善胰岛素抵抗防治 糖尿病方面有相当的药用价值。ZhangM等人采用四氯化碳建立肝纤维化模型，分别用20， 40,80mg/kg剂量对大鼠进行虾青素治疗，实验观察到虾青素能明显减轻肝纤维化的病理改 变，也能抑制NF-kb和TGF- 0的表达量，从而减少肝星状细胞的激活和细胞外基质的生成， 尤其是用大剂量的奸青素干预，肝纤维化改善程度越大。BhuvaneswariS发现奸青素的抗 氧化性和抗炎作用能有效减少肝细胞内质网氧化应激的发生，阻止并延缓炎症导致的慢性 症状。
[0008] 胰岛素抵抗病因复杂，其发生发展与脂肪代谢紊乱，肥胖及氧化应激等多种因素 密切相关，但