专利名称：：用于测定胰岛素敏感性和葡萄糖吸收的方法用于测定胰岛素敏感性和葡萄糖吸收的方法相关专利申请的交叉引用本专利申请要求分别于2007年4月20日和2007年10月16日提交的名称为"AMethodforDeterminingInsulinSensitivityandGlucoseAbsorption(用于测定胰岛素敏感性和葡萄糖吸收的方法)"的序列号为60/912,998和60/980，230的美国临时专利申请的优先权。
背景技术：
：胰岛素耐受性是包括肥胖症、2型糖尿病和代谢综合征在内的多种代谢疾病的特征性质。此前，基于空腹测量、葡萄糖耐量试验或正常血糖-高血胰岛素钳已经发展了若干种方法来测定胰岛素敏感性。参见例如5122362。测量患者的胰岛素敏感性以量化不同疗法所实现的胰岛素敏感性的改善、鉴别个体中的胰岛素敏感性以进一步了解他们的病理生理学以及确定吸引人的。此外，因为类似原因在临床前研究中测定胰岛素敏感性也相当吸引人。最近，已经提出了从口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和膳食试验测定胰岛素敏感性的几种方法。一种方法涉及包括两个步骤的程序，其中示踪剂被用于测定葡萄糖吸收的速率，并然后将经典最小模型分析法用于测定胰岛素敏感性。与该方法相关的试验难度使得其不适用于大型研究。DallaMan等人(2005a)已经开发了一种方法，利用来自膳食诱发(mealchallenge)和OGTT的七份或更多份血样同时确定描述葡萄糖吸收和胰岛素敏感性的参数。在非糖尿病受试者中将该方法对比多种示踪方法进行验证，结果与高血胰岛素钳的结果相关性良好。DallaMan等人(20051))。然而，该方法需要至少七份血样且有与采集的数据点一样多的参数有待确定。此外，还需要成熟的模拟软件且不保证会找到单一最优解。Caumo等5人(2000)通过假设在进食期间葡萄糖吸收速率紧随血浆葡萄糖浓度，并在时长足以确保葡萄糖浓度和胰岛素作用两者均已恢复至基础值的期间对方程进行积分而推导出胰岛素敏感性指数。还已经提出了从0GTT测定胰岛素敏感性的其他更经验性的方法。StumvoH等人(2000)基于在OGTT期间测得的葡萄糖和胰岛素测量值，经验性地获得了胰岛素敏感性量度，该量度与高血胰岛素钳期间的葡萄糖输注速率相关。Matsuda等人(1999)基于葡萄糖和胰岛素的空腹值和葡萄糖和胰岛素的平均值两者发展了一种复合胰岛素敏感性量度，并且据显示该量度与高血胰岛素钳的结果相关。Hansen等人(2007)从OGTT经验性地测定了胰岛素敏感性的量度，该量度与通过IVGTT测量的SI相关。Mari等人(2001)也发展了一种胰岛素敏感性的量度(OGIS),该量度是基于拟合描述在单个时间点的葡萄糖动力学的微分方程，然后经验性地确定几个未知的量以便匹配高血胰岛素钳的结果。尽管OGIS方法最初是基于模型的，通过在单个时间点拟合微分方程，但葡萄糖和胰岛素概况(profile)的许多信息被忽略了。
发明内容本发明涵盖了一种从口服葡萄糖耐量试验和混合膳食试验(mixedmeal)测定胰岛素每文感性和葡萄糖吸收的基于模型的方法。本发明比当前的方法具有若干优势。本技术需要在葡萄糖摄取后约二至三个小时期间取得的约四至六个血样，并因而适用于大规模临床试验。该分析涉及筒化版的经典最小模型、仅用两个参数描述葡萄糖吸收的方法以及使得该参数能用简单代数学获得的积分方法。本方法能可靠地鉴别不同患者类型中胰岛素敏感性的差别以及药物疗法引起的胰岛素敏感性的改善。此外，用本发明获得的胰岛素敏感性的量度与高血胰岛素钳的结果相关性高(r2>0.8)。因而该方法是一种测定生理条件下的胰岛素敏感性的可行且可靠的方法。本发明涵盖了一种从葡萄糖耐量试验或混合膳食试验测定胰岛素敏感性的方法，该方法需要测量血糖水平并分析用如下公式获得的测量结果^=^(0一S,(G._.)(1)其中G(t)是血浆葡萄糖浓度，单位为mg/dlRa"。(t)是外源葡萄糖出现在血浆中的速率(来自膳食或注射/输注)，单位为mg/minV。是葡萄糖的分布容积，单位为dlS,是胰岛素敏感性，单位为1/min/(juU/ml)Ii(t)是间质胰岛素浓度，单位为nU/ml(除了血浆和间质胰岛素浓度之间有时间延迟外，间质浓度也低于血浆浓度，即使是在稳态条件下；在这些方程中没有考虑该差别。因而，对L(t)的正确理解应该是在时间t时的实际间质胰岛素浓度乘以基础血浆胰岛素/基础间质胰岛素的比值)Gb^是基础血浆葡萄糖浓度，单位为mg/dlIk"是基础血浆胰岛素浓度，单位为iaU/mlT是与胰岛素从血浆转移至间质液相关的时间常数，单位为minIpu皿是血浆胰岛素浓度，单位为iaU/ml。可以从任意数量的样品获得结果，优选获取至少约四至六^f分样品。乂人四份样品获得的结果足以测定胰岛素敏感性。可以在任意时间周期获得结果，优选时间周期为约二至四个小时。从两个小时的时间周期获得的结果足以测定胰岛素敏感性。该方法可用于测定疗法对胰岛素敏感性的效果。疗法可以是本领域已知的任意方法，包括(但不限于)药物疗法、营养疗法或行为疗法。该方法具有许多应用，例如，其可用于临床前研究以测定疗法的效果；用作预后以评估患者发展诸如糖尿病或代谢综合征之类的疾病的风险；用于监控和/或调整患者的治疗；或与自动胰岛素递送结合使用。图1:罗格列酮(Rosiglitazone)研究中其中两组的血浆葡萄糖和胰岛素。处理前的葡萄糖和胰岛素的平均值(士s.e.m.)在A和B中示出。8名用罗格列酮处理的糖尿病受试者对处理的响应在C和D中示出。图2:用S!ARaA方法从OGTT获得的S,与高血胰岛素钳期间的GIR之间的相关性。A:0.5mU/kg/min胰岛素输注的结果。B:1.5mU/kg/min胰岛素输注的结果。各个点为对应该研究中18名受试者中的每一位的值。图3:S:AIU方法获得的S,值对关于葡萄糖吸收的假设的敏感性。总共11个数据点用于该分析。A:用本发明获得的结果。B:用经典最小模型获得的结果。每条线描述18名受试者中其中一位的结果。在本文中描述了不同的假设。图4:两种不同吸收假设的代表性概况。A:恒定吸收假设。B:渐减吸收假设。这两种情形都采用Ted=210min来绘制。具体实施例方式胰岛素耐受性在几种代谢疾病(包括糖尿病、肥胖症和高血压)中起主要作用。Reaven(1988)。因此，测定患者的胰岛素壽文感性常常在临床上？1起相当多的关注。用于测定胰岛素敏感性的两种最被接受的方法是正常血糖-高血糖钳技术(DeFronzo等人(1979))和使用最小模型分析的多样本静脉葡萄糖耐量试验(FSIVGTT)。Bergman(1989)。这两种方法均以非生理学的方式递送葡萄糖，并因而提供了对人为条件下的胰岛素敏感性的评价。此外，钳夹方法在试验上难度大且花费大，而FSIVGTT需要频繁地采集血样和建模分析。因此，开发更简单的测定生理条件下的胰岛素敏感性的手段相当吸引人。已开发用于测定胰岛素敏感性的最简单的方法仅使用空腹条件期间的一份血样。这些指数中最流行的两种是H0MA-IR((Matthews等人(1985))和QUICKI(Katz等人(2000)),这两种指数是空腹葡萄糖和胰岛素浓度的组合。尽管这些指数易于获得，但若干报道显示，它们与胰岛素敏感性的其他量度相关性不是很好。Emoto等人(1999);Brun等人U000);Yokoyama等人(2003);和Cutfield等人(2Q03)。本发明提供了一种新的用于从0GTT或混合膳食试验测定胰岛素敏感性的基于模型的方法。该方法包括简化形式的经典最小模型、更简单的基于积分方程确定参数的方法和使得葡萄糖吸收速率0U可仅用两个参数描述的一些假设。本方法较于此前的方法有若干优势。首先，可用在两个小时的周期内获取的少至约四至六份血样来执行本方法。其次，本模型仅含有三个参数，这三个参数可从如下数据确定胰岛素敏感性(S》和描述葡萄糖吸收概况的两个参数。第三，本发明使得参数值可用简单的代数学获得且保证了唯一解。最后，与经典最小模型相比，该简化数学模型得到的结果对关于葡萄糖吸收的假设的敏感性较低，并且统计判据显示，在这些应用中该简化模型优于经典最小模型。用本方法获得的结果显示，本方法可用于鉴别不同患者类型中的胰岛素敏感性的差别，可测定胰岛素敏感性响应药物疗法的改变，并且通过本方法测定的S,与由高血胰岛素^f测得的胰岛素敏感性相关性高。我们将本方法称为S,ARaA，代表S！AndRaviaAlgebra。提供了下面的实施例以举例说明本发明而不是限制本发明。藉此将本实施例实施例1研究设计和方法S,AIU方法涉及使用葡萄糖代谢的经典最小模型的简化版、仅用两个参数描述进食期间葡萄糖吸收速率的方法以及找到最优参数值的积分方法。下面提供了这三个组成部分的简要概述；随后对细节进行了描述。数学模型下面的数学模型(在下面进行了更详细描述)用于描述0GTT期间的葡萄糖动力学。其中G(t)是血浆葡萄糖浓度，单位为mg/dlRa，(t)是外源葡萄糖出现在血浆内的速率(来自膳食或注射/输注)，单位为mg/minV。是葡萄糖的分布容积，单位为dlS,是胰岛素敏感性，单位为l/min/(|aU/ml)Ii(t)是间质胰岛素浓度，单位为juU/ml(除了血浆和间质胰岛素浓度之间有时间延迟外，间质浓度也低于血浆浓度，即使是在稳态条件下。在这些方程中没有考虑该差别。因而，对L(t)的正确理解应该是在时间t时的实际间质胰岛素浓度乘以基础血浆膽_岛素/基础间质胰岛素的比值)Gb^是基础血浆葡萄糖浓度，单位为mg/dlIbas"是基础血浆胰岛素浓度，单位为juU/mlT是与胰岛素从血浆转移至间质液相关的时间常数，单位为minIw是血浆胰岛素浓度，单位为juU/ml使用两个参数描述来自膳食的葡萄糖的出现速率对胃排空和葡萄糖吸收的研究表明，餐后葡萄糖出现的速率一般按照两种概况中的其中一种。DallaMan等人(2005);Hunt等人(1985);Brener等人(1983);和Schirra等人(1996)。在一种概况中，在餐后期间葡萄糖以相当恒定的速率被吸收。在另一种概况中，葡萄糖吸收呈指数降低。下面描述了仅用两个参数G。(在开始30分钟内所吸收的消化的葡萄糖的比率)和Tend(膳食中的大部分葡萄糖已被吸收时的时间)来描述这些概况中的每一者的方法。确定参数值的积分方法可对方程2进行积分以从所测得的血浆胰岛素值获得Ii(t)。然后在其中对葡萄糖和胰岛素进行测量的每个时间间隔内对方程1进行积分，以得到如下的一组最优参数值的线性代数方程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(3)其中tnt2,…是测量葡萄糖和胰岛素时的时间G(ti)是在时间ti时的血浆葡萄糖Oij是从在ti和tj时测得的葡萄糖和胰岛素计算所得的积分G^是摄入的葡萄糖的量，单位为mgaij是根据膳食份量大小和所假设的吸收概况而计算所得的t,和tj之间的葡萄糖吸收的量度。利用标准代数方法可容易获得使方程3中的方差最小的S,和L。的唯一值。最后一步是进行一维优化以找到使模型与数据之间拟合最好的Tend值。统计分析结果表示为平均值土s.e.m.用t-检验进行群组之间的比较。修正赤池4言息量准贝寸(Akaike，sinformationcriteriacorrected,AICc)#皮用于比较模型。Burnham等人(2002)。数据来自此前进行的两个临床试验的数据;坡用于-验证本方法。研究l:罗格列酮研究在该研究中招募了27名受试者(15名健康，12名患有2型糖尿病)，以试图鉴别胰岛素敏感性标记。在两周的安慰剂导入期(run-inperiod)期间，糖尿病患者戒除任何口服药物，并且排除最近已使用噻唑坑二酮类药物的患者或是胰岛素依赖的患者。在该导入期后，13名受试者(9名健康，4名患有糖尿病)接受安慰剂6周，而另外14名受试者(6名健康，8名患有糖尿病)接受罗格列酮(4mg,每日两次)。在该导入期末对受试者进行0GTT,并在处理6周后再次进行。在t=0、30、60、90和120分钟测量葡萄糖和胰岛素。用葡萄糖氧化酶方法(Hitachi747)测量葡萄糖，并通过RIA(MedigenixDiagnostics)测量胰岛素。受试者在处理前的特征在表1中示出，在0GTT期间的葡萄糖和胰岛素概况在图1中示出。表l:试验中受试者的基线特征(平均值和(范围))。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>研究2:OGTT和高血胰岛素钳研究在任何处理前，临床试验中招募的18名2型糖尿病患者接受0GTT和包括三个步骤的高血胰岛素-正常血糖钳试验。患者的基线特征在表1中示出。该血糖钳试验的前两个小时为导入期，在该导入期以0.25mU/kg/min输注胰岛素。在接下来的两个小时(血糖钳试'睑1)，以0.5mU/kg/min输注胰岛素，而在最后两个小时(血糖钳试-睑2)，以1.5mU/kg/min输注胰岛素。在血糖钳试验1和2期间，计算最后三十分钟期间的平均葡萄糖输注率(GIR)作为对胰岛素敏感性的量度。在0GTT期间，在葡萄糖摄取后的t=0、5、10、15、30、60、90、120、150、180和240分子测量葡萄糖和胰岛素。用葡萄糖氧化酶方法(SuperGAmbulance)测量，并通过RIA(IKFE)测量胰岛素。结果研究1简化模型与数据的拟合对于试验的54种情况，方程3中拟合的一平均值为0.96,暗示提出的模型提供了对实际数据极好的近似。不同患者类型中S,的差别在处理前，对15名非糖尿病受试者和12名糖尿病受试者中的每位计算了S,。非糖尿病受试者中的胰岛素敏感性显著高于糖尿病受试者(S,=10.1±1.3对4-9±0.7(10—7min/(nU/mO)，p<0.001)。处理后S!的增加分析显示，在14名用罗格列酮处理的受试者中S,显著增加(处理后的S！=14,2±2.4对处理前的6.9±1.3(10—7min/(juU/ml),p<0.05),而安慰剂组中的13名受试者中Sj殳有增加(第6周的S！=8.1±1.3对第0周的8.6±1.4)。用罗格列酮处理后S!几乎加倍与使用罗格列酮的高血胰岛素钳试验的报道相似。Carey等人(2002);和Mayerson等人(2002)。重复测量时S,的波动安慰剂组中的13名个体接受两次OGTT，两次相隔六周。对于这些个体，测量之间所计算的S,值的平均波动为35±7%。葡萄糖吸收参数通过S,ARaA方法估计的开始30分钟吸收的葡萄糖的量，在糖尿病受试者中要高于在非糖尿病受试者中(f3。=0.17±0.01对0.12±0.01,p<0.01)。糖尿病受试者中T一显示有变快的趋势，但这种差别在统计上并不显著(糖尿病受试者中的Tend=187±11min对非糖尿病受试者中的211±15min,p=0.2)。罗格列酮处理并没有导致f3。或乙d中有任何显著差别。对于所试验的54种情况中的43种，采用恒定葡萄糖吸收概况获得了与数据的最佳拟合。研究2使用全部11份样品获得的结果对于18名受试者中的每一位，用S!ARaA方法从OGTT测定S,，并与血糖钳试验1和血糖钳试验2期间的GIR相比较。对这两种血糖钳试验均获得了极好的相关性，如图2所示。正如预期的，由于S,AIU方法的结果是用OGTT数据(其中胰岛素浓度保持在生理范围内)获得，所以与血糖钳试验1的结果的相关性比与血糖钳试验2的结果的相关性高。使用仅5份血样获得的结果为了检验减少血样数目时该分析的有效性，仅采用在两个小时(t=0、30、60、90和120min)期间^是取的五份血样来进行相同的分析。仅使用在2个小时期间获得的5个数据与在使用4个小时期间提取的全部11个点时，从模型推导出的S,和来自血糖钳的结果之间的相关性几乎相同13(表2)。表2中示出了胰岛素敏感性的不同量度与高血胰岛素钳试验推导出的胰岛素海文感性的相关性。将S,ARaA方法的结果与可仅用在t=0、30、60、90和120min时采集的5个数据点进行的其他方法的结果进了比较。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>与其他胰岛素敏感性方法的结果比较使用在OGTT后2小时期间采集的5个或更少数据点也可以容易地计算几种先前提出的胰岛素敏感性量度。计算用这些方法获得的胰岛素敏感性值并将其与高血胰岛素钳结果相关。S,ARaA方法的结果比任意其他方法的结果与血糖钳结果的相关性更高(表2)。结果对建模假设的敏感性以及简化模型与经典最小模型的比较如下面所述的，可以用经典最小模型替代本文提出的简化模型进行分析。当使用经典最小模型时，还需确定葡萄糖敏感性的一个额外参数SG。数学模型的细节模型的描述循环葡萄糖浓度可以由如下方程来描述j/G^=凡咖(o(g,/,)-(g，/,)(a1)其中V。是葡萄糖的分布容积(dl)，G是血浆葡萄糖浓度(mg/dl),Ii是间质胰岛素浓度(iaU/ml)，R7和Rrd分别是来自外部来源(如膳食或输注)和内部来源(肝脏、肾脏)的葡萄糖的出现速率(单位为mg/min)，而Rd是葡萄糖代谢清除率(单位为mg/min),t是时间(单位为min)。7C,G,/,)-A(G,/,)项通常是葡萄糖和胰岛素的非线性函数，其为未完全已知的。但我们知道，在基础的、过夜空腹状态时，C屮,/—)-&(Gto。,,/w)=0。此外，我们还知道，葡萄糖和胰岛素二者均起到降低内源性内源性葡萄糖输出的作用以及起到增加葡萄糖代谢清除的作用。因此，提出了如下近似(A2)该近似仅使用单个参数满足上述的两种情况，该单个参数为Sh其单位为l/min/(|iU/ml)。将方程(A2)代入方程(Al)得到正文的方程1。此外，将正文的方程2用于说明与胰岛素在血浆和间质液之间转移相关的时间延迟。与经典最小模型的比较经典最小模型(Bergman(1989))是<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>通过定义Ii=(p2/p3)X+Ibasal、S！=p3/p2以及SG=p"t=l/p2，方程A4与方程2相当，而方程A3变成注意方程A5与方程1相当，经典最小模型多了额外的-AXG-)项。差别项&-V称为GEZI(在零胰岛素时的葡萄糖利用效能)并且据报道难以从IVGTT数据精确估计GEZI，尤其是在提取的样品数目有限时。Sakamoto等人(1997)。使用经典最小模型时S风A方法也是适用的(如下所描述的)，但在分析OGTT数据时，使用方程l-2描述的简化模型获得了更好的结果。使用两个参数描述从膳食出现的速率确定葡萄糖吸收速率的胃排空研究和示踪研究的结果常常显示胃排空和/或葡萄糖吸收的两种不同概况中的其中一种。在其中一种概况中，存在着最初的胃排空的快速阶段，随后是调节阶段，在调节阶段中大约2-4kcal/min被胃排空。Hunt等人(1985);和Brener等人(1983)。葡萄糖吸收速率也快速增加，然后达到稳定值直至在膳食几乎完全被吸收时的快速衰减。在另一种概况中，胃排空和葡萄糖吸收的速率都快速增加，然后以看似呈指数级的方式持续降低。Schirra等人(1996)。这两种概况的实例均可在(DallaMan等人(2005a))中找到，其中0GTT类似这里描述的恒定概况，而混合膳食试验类似渐减概况。不同的概况可能是由于所消耗的食物类型(如固体对液体)和/或个体变异性。由于预先不知道哪种概况将最适合给定的患者/膳食诱发，所以对两种概况都做近似并用模型选择得到最佳拟合的一种概况。尽管类似上述那些的胃排空概况常常有报道，但也存在胃排空显著被延迟的个体。这包括患有胃轻瘫的患者，并且在进行某些治疗(例如用依克那肽(exenatide)治疗)时可能出现。因而，该分析不假设胃排空初始时是快速的；而是，将模型用于确定膳食中的葡萄糖在开始的30分钟内被吸收的比率(参数f3。)。这样做使得能将该模型除了用于鉴别胰岛素敏感性变化外，还能用于鉴别胃排空和/或营养吸收的改变。接下来，几个假设使得能计算涉及作为G函数的R，的所有积分。首先，假设到餐后期末，90%所摄入的葡萄糖已经被吸收。DallaMan等人(2004)也使用了该值，并且该值处于文献报道值的范围(70-100%)内。Co等人(2000);和Livesey等人(1998)。将90%的膳食已被吸收时的时间表示为T^且该参数可通过解决一维优化问题获得，如后面描述的。对于在后续的时间间隔内吸收的葡萄糖的量，通过做下面的假设来对上述葡萄糖吸收概况做近似，这在图4中示出。16恒定吸收假设假设在t=30和t=乙d之间葡萄糖的吸收是恒定的并且假设到t=乙d时，90%所摄入的葡萄糖已被吸收。因而，在t:30和t=乙d之间，Raex°(t)=Graeal(0.9-f3。)/(L-30)，其中G腦,是膳食中葡萄糖的量，单位为mg。渐减吸收假设这里假设t=30和t=乙d之间的葡萄糖吸收速率是呈直线下降的，并且在t=T^时为0。为简便起见，选择了呈直线下降概况而不是呈指数下降。因而，在t=30和t=乙d之间，Raex°(t)=2Gmeal(0.9-f3。)(L-t)/(Tend-30)2。使用积分方法确定参数值积分最小模型方程的方法此前已被用于采用连续葡萄糖监控的危急护理设置中，其中葡萄糖出现速率是已知的。Hann等人(2005);和Chase等人(2006)。在这里，在其中葡萄糖出现速率未知的情形中发展了一种类似的方法。在后面的推导中，々支设进行测量时的最初两个时间点是在t=0和t-30分钟，但这可容易地进行修改。让t,，t2，…，tn为测量葡萄糖和胰岛素的时间点(其中，如上所述，使用了t产O和t2=30用于举例说明)。然后，在两个时间点tj和"之间对方程1的两边进行积分得到C(O_G(。=+—/,,(0-Gw'(A6)「G,/对于上述两种吸收概况，可容易地对方程A6进行积分得到第一积分。在这两种情况下30J"0)^=/3。.G—(A7)0通过f3。的定义获得。对于其他时间间隔，=9—/30).G(A8)0"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中wJk=(h-tj)/(Ted-30)用于恒定吸收假设Wjk=((H)2-(L-U)2)/(Ted-30)2用于渐减吸收假设为了计算方程A6中的第二积分，首先基于所测得的血浆胰岛素浓度解析方程2的Ii(t)。为此，通过在所测得的时间点(即对于tj<t<tk)之间做线性内插来定义Ipl,(t)。(Af*一0然后，可以在每个时间间隔(其中tj<t《U)解析方程2，得到其中为了用方程9获得在时间间隔tj《t<U内的Ii(t)，Ii(tj)必须是已知的。通过设定I"O)=IplaSM(0)=IbasaI,这可在第一个时间间隔(其中t=0以及t尸30)内实现。在随后的时间间隔内，I"t》可在此前的间隔ti<t《tj内从方程A9获得。18现在，通过代入方程A9的Ii(t)并在所测得的数据点间做线性内插(如关于胰岛素所做的)，可计算方程A6中的第二积分。如此得到1—e—1+.、、(A10)乂乂其中=)_G仏.))/"_G)以及^=^-G。通过在每个时间间隔内应用方程A6,使用方程A7-A10中所示的结果，并且定义ajk=-wjkGmeal/VG,可获得正文中的方程3。在其中存在在t=0和t=30之间进行的额外测量的情形时，仍然使用方程3,并且①u通过将0和30之间的子区间内的积分加和而计算得到。使方程3中的方差最小的S!和f3。值通过下面的式子(参见，例如，(Mirsky(1972)))给出厶其中、2r1、爿=-①23,6=-①34a34G(")_G02)+0.9a23G(O_G("+0.9。34并且T和—分别表示矩阵转置和矩阵求逆。使用最小模型可以使用经典最小模型应用该相同方法。在这种情况下，正文中的方程3被替换为19G03)—G(,2)+0.9a其中GEZI=SG-S,參lbas"，0i4='_f(GW-Gw>/f以与上述积分类似的方法计算。''用于实施例中的参数值1.在所有进行的分析中，采用了V。=1.5dl/kg，t=60。在初始检验中，检验了若干不同的t值，t=6G提供了对数据的最佳总体拟合。Vc与在其他研究中报道的一致，而t值类似于已经报道的经典最小模型中的1/P2的中值。DallaMan等人(2004)。乙d值获自标准的一维优化算法。对于乙d的每个值，提供S,和f3。的最优值的最小二乘解如先前所述获得。选取在模型和试验数据间获得最佳拟合(通过？判断)的乙d值。Matlab⑧函数fminbnd被用于解决最优化问题，并且该值被限制在150至270min之间。参数估计对吸收假设的敏感性该分析假设，葡萄糖吸收概况可以通过图3所示的两种形式中的一种来做近似。由于这两者均是对真正概况的近似，所以评估结果对吸收概况的假设有多敏感是重要的。在早先的分析中，选取提供对数据最佳拟合的吸收概况用于每位受试者。这里，对于如下对葡萄糖吸收概况的三种不同假设，将结果进行比较(1)"恒定"使用了恒定吸收概况，(2)"渐减"使用了直线降低吸收概况，和(3)"最佳拟合"采用这两种概况中获得最佳拟合的那一个。使用含有11份血样的整个数据集和由两个小时内采集的5份血样组成的缩减数据。此外，为了在本文提出的简化模型和经典最小模型之间进行比较，也用经典最小模型采用该参数确定方法进行了该分析。使用简化模型获得的结果对吸收假设不敏感，而使用经典最小模型获得的结果对这些假设更敏感，如表3和图3中示出的。当使用经典最小模型时，负的S,值偶尔获得最佳拟合(相对较大的Sc和负的S,有时候可获得好的拟合)。在使用简化模型时，用不同吸收假设所获得的S,值的平均变异小于5%,当使用经典最小模型时则大于150°/。。表3中示出了S！(1(T/min/UU/ml))的平均值(土s.e.m.)。对于每位受试者，以如正文所述的6种不同方式计算S"简化模型的结果比用经典最小模型所获得的结果对吸收假设较不敏感。此外，在仅使用5个数据点时简化模型获得好的结果，而经典最小模型不能获得好的结果。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>赤池信息量准则认为简化模型优于经典最小模型赤池信息量准则(AIC)是基于信息理论发展的(Akaike(1974))，该准则是经常使用的用于评估模型拟合数据的优良性的统计衡量方法。该准则寻求确定模型拟合试验数据的优良性和模型复杂性之间的最佳平衡。由于只有较少数目的测量值，所以采用了AICc。Schirra等人(1996)。AICc认为，对于0GTT,葡萄糖代谢的简化模型应该优于经典最小模型，尤其是在采集较少数据点时。当使用仅5个数据点时，对两种研究中的所有受试者来说该简化模型是优选的。在研究2中，当使用6个数据点(t=0、30、60、90、120和180)时该简化模型在超过90°/。的受试者中是优选的，当使用11个数据点时该简化模型在超过70%的受试者中是优选的。讨论获得用于测定在生理条件下的胰岛素敏感性的可靠且适用的方法相当吸引人。本方法在试验方面和分析方面都很方便，并因而可用于大规模临床试验。因此，该方法可采用OGTT或混合膳食试验，使用在约2小时期间采集的少至约5个血样来进行。与本方法相关的假设在未经处理的受试者中和用多种药物疗法(包括改变胰岛素分泌、胰岛素敏感性和/或葡萄糖吸收速率)处理的受试者两者中均正确。此外，该方法产生的结果与高血胰岛素钳研究的结果相关性高。最后，为了方便采用本方法，结果很容易获得而无需专业软件。最近几年已经提出了若干种用于从0GTT评估胰岛素敏感性的方法，例如，DallaMan等人(2005a);DallaMan等人(2005b);Ca腿o等人(2000);Stumvoll等人(2000);Matsuda等人(1999);Hansen等人(2007);和Mari等人(200D。尽管这些方法已有进步，但此前发展的方法中没有一种能完全满足上述标准。经验性方法是利用未处理过的受试者推导而来，并因而，这些关系对于各种不同的疗法来说将会保持得多好却不清楚。OGIS方法(Mari等人(2001))具有仅需要3份血样的优势，并且使得能从代数式确定胰岛素敏感性。然而，该方法有若干局限性。首先，该方法假设每位个体在t=90时刻或t=120min时刻具有相同的葡萄糖吸收速率。该假设在未经处理的受试者中是存在问题的，并且对于如改变葡萄糖吸收速率的阿卡玻糖(acarbose)或艾塞那肽(exenatide)的处理，正确的可能性甚至更低。第二，通过试图在单个时间点拟合描述葡萄糖动力学的常微分方程，数据中可利用的许多信息会被忽略。最后，即使OGIS方法包含许多经特定拟合以匹配高血胰岛素钳数据的参数，与独立的血糖钳数据的相关性也并不十分高。值r2=0.55即使高于所报道的用其他数据获得的值(Akaike(1974))，然而该相关性与用仅需要一份血样的QUICKI获得的值相当。Ca腿o方法(2000)假设葡萄糖吸收速率血浆葡萄糖曲线紧密匹配。虽然该近似在未经处理的受试者中看似合理，但诸如胰岛素增强剂和/或胰岛素增敏剂之类的疗法可在不改变葡萄糖吸收速率的情况下改变血浆血糖浓度。因而，该假设在比较处理过的或未经处理的响应时，可能是不正确的。此外，方程的推导所需要的测量要在餐后足够长的时间后进行以便葡萄糖和胰岛素作用两者均回到基线值，这意味着该方法需要数据在OGTT后至少3个小时采集。据报道DallaMan等人(2005a)提出的方法在未经处理的受试者中得到很有希望的结果，但其需要至少7份血样并且该方法需要确定与所采集的数据点一样多的参数。此外，该方法需要特殊的建模软件，要求定义参数的先验分布以提高它们的可确定性，并且不能保证找到唯一最优解。表4中示出了多种方法的关于葡萄糖吸收的假设的比较。22表4<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>本文提供的S,ARaA方法满足实用方法的所有标准。除了在试验方面和分析方面易于执行外，已经以若干种方式验证了本方法。据显示，该方法能区分不同的患者类型，能仅使用少数受试者来鉴别胰岛素敏感性响应药物疗法的改变，并且StARaA方法的结果与高血胰岛素钳的结果相关性高。重要的是，据显示结果对在分析中所做的不同假设相对不敏感。尽管该分析侧重于从OGTT测定胰岛素敏感性，但也可用于其他潜在的应用。因为该方法可确定开始30分钟内所吸收的葡萄糖的量并提供关于此后的吸收概况的形状的信息，因此该方法有可能可用于诊断糖尿病性胃轻瘫或其他涉及不适当胃排空的情况。另一个潜在的应用是将用于参数确定法的积分方法应用于FSIVGTT数据。虽然在将本S!ARaA方法用于0GTT数据时该简化模型具有若干优势，但在将本方法用于FSIVGTT数据时经典最小方法有可能是优选的(经典最小模型中额外的葡萄糖利用效能参数有助于拟合在快速静脉内注射葡萄糖后的葡萄糖响应)。所建议的未来研究的另外两个领域是进一步验证通过本方法获得的葡萄糖吸收估计值以及针对混合膳食诱发验证本方法。所确定的L。值与(DallaMan等人(2005a))使用示踪剂才艮道的数据一致。由于本方法的推导中没有什么东西对OGGT是特有的，所以预期本方法也应该适用于混合膳食试验。用来自混合膳食试验的数据检验本方法表明，本模型和试验数据之间的一致性极好(r2〉0.95)。与将数学建模应用于分析试验数据的任何方法一样，在本分析中做了几种假设。这里所做的主要假设是(l)餐后净葡萄糖代谢清除率可以通过S,(GI-Gbasal■IbaJ进行合理近似，(2)30分钟后的葡萄糖吸收概况的形状可通过所描述的2种概况中的其中一种来进行合理近似，以及(3)在葡萄糖分布容积和与胰岛素转移进间质液相关的时间常数是给定的而不是从数据拟合来的时，可获得好的结果。本模型和数据之间的极好拟合性(？~0.95)表明，假设(l)对目前所检验的应用来说是正确的，并且所进行的敏感性分析和赤池信息量准则表明，在这些应用中该近似优于经典最小模型。此外，本方法使得能根据需要对其他模型(包括经典最小模型)进行检验。假设(2)提供的近似与胃排空和葡萄糖吸收数据相符；其他概况也可以通过规定Wij参数的不同值来检验。最后，为了从有限数目的数据点获得对所关注参数的可靠估计，对、和T做了规定而不是试图从数据拟合它们。本方法提供了与参数值相关的整体拟合性量度和不确定性估计，所述的参数值可用于评估是否存在着其中这些假设不合适的情况。概括地说，本方法测定OGTT或混合膳食期间的胰岛素敏感性和葡萄糖吸收。S:ARaA方法由葡萄糖动力学的简化数学模型、新的用于近似膳食或OGTT期间的葡萄糖吸收的方法以及使得参数能用可容易在标准电子表格中执行的代数式确定的积分方法。据显示，本方法能够区分不同的患者类型、鉴别由药物疗法引起的胰岛素敏感性的改变，并且S,ARaA方法的结果与高血胰岛素钳的相关性高。本方法提供了一种用于评估在生理条件下的胰岛素敏感性的方便且可靠的手段。参考文献Akaike(1974)Anewlookatstatisticalmodelidentification.IEEETransactionsonAutomaticControl19:716—723Allen等人，(2006)Halofenateisaselectiveperoxisomeproliferator-activatedreceptorgammamodulatorwithantidiabeticactivityDiabetes55:2523-33AmericanDiabetesAssociation(1996)Self-monitoringofbloodglucoseconsensusstatementDiabetesCare19(Suppl1):S62-6Bergman(1989)Lillylecture1989.Towardphysiologicalunderstandingofglucosetolerance.Minimal-modelapproachDiabetes38:1512-1527Brener等人,(1983)RegulationofthegastricemptyingofglucoseGastroenterol85:76-82Brun等人,(2000)HomeostasismodelassessmentandrelatedsimplifiedevaluationsofinsulinsensitivityfromfastinginsulinandglucoseDiabetesCare23:1037-1038Burkey等人,(2005)Acuteandchroniceffectsoftheincretinenhancervildagliptinininsulin-resistantratsJPharmacolExpTher315:688-95Carey等人，(2002)EffectofRosiglitazoneoninsulinsensitivityandbodycompositionintype2diabeticpatientsObesRes10:1008-1015Ca腦o等人,(2000)insulinsensitivityfrommealtolerancetestsinnormalsubjects:aminimalmodelindexJClinEndocrinolMetab85:4396—4402Chase等人，(2006)Integral-basedfilteringofcontinuousglucosesensormeasurementsforglycaemiccontrolincriticalcareComputMethodsProgramsBiomed82:238-247Chiasson等人，(1996)TheeffectofacarboseoninsulinsensitivityinsubjectswithimpairedglucosetoleranceDiabetesCare19:1190-1193Cutfield等人，(2003)EvaluationofHOMAandQUICKIasmeasuresofinsulinsensitivityinprepubertalchildrenPediatrDiabetes4:119-125DallaMan等人，(2004)Minimalmodelestimationofglucoseabsorptionandinsulinsensitivityfromoraltest:validationwithatracermethodAmJPhysiolEndocrinolMetab287:637-643DallaMan等人，(2005a)Two-hoursevensampleoralglucosetolerancetestandmealprotocol:minimalmodelassessmentofbeta-cellresponsivityandinsulinsensitivityinnondiabeticindividualsDiabetes54:3265-3273DallaMan等人，(2005b)insulinsensitivitybyoralglucoseminimalmodels:validationagainstclampAmJPhysiolEndocrinolMetab289:954-959DeFronzo等人，(1979)Glucoseclamptechnique:amethodforquantifyinginsulinsecretionandresistanceAmJPhysiol237:E214-223Delgado等人,(2002)Acarboseimprovesindirectlybothinsulinresistanceandsecretioninobesetype2diabeticpatientsDiabetesMetab28:195—20025Emoto等人，(1999)Homeostasismodelassessmentasaclinicalindexofinsulinresistanceintype2diabeticpatientstreatedwithsulfonylureasDiabetesCare22:818-822Gastaldelli等人,(2007)ThiazolidinedionesimproveP-cellfunctionintype2diabeticpatientsAmJPhysiolEndocrinolMetab29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后的血糖和胰岛素水平分析所述测量，所述分析使用a.下面示出的微分方程(1)和(2)b.用至少1-2个参数对来自膳食的葡萄糖出现速率做近似的方法，如图4中所示c.本专利申请描述的积分方法，所述积分方法使得所述参数能通过解析方程3中所示的代数方程获得<mathsid="math0001"num="0001"><math><![CDATA[<mrow><mfrac><mi>dG</mi><mi>dt</mi></mfrac><mo>=</mo><mfrac><mrow><msup><msub><mi>R</mi><mi>a</mi></msub><mi>exo</mi></msup><mrow><mo>(</mo><mi>t</mi><mo>)</mo></mrow></mrow><msub><mi>V</mi><mi>G</mi></msub></mfrac><mo>-</mo><msub><mi>S</mi><mi>I</mi></msub><mrow><mo>(</mo><mi>G</mi><mo>·</mo><msub><mi>I</mi><mi>i</mi></msub><mo>-</mo><msub><mi>G</mi><mi>basal</mi></msub><mo>·</mo><msub><mi>I</mi><mi>basal</mi></msub><mo>)</mo></mrow><mo>-</mo><mo>-</mo><mo>-</mo><mrow><mo>(</mo><mn>1</mn><mo>)</mo></mrow></mrow>]]></math></maths><mathsid="math0002"num="0002"><math><![CDATA[<mrow><mfrac><msub><mi>dI</mi><mi>i</mi></msub><mi>dt</mi></mfrac><mo>=</mo><mfrac><mn>1</mn><mi>τ</mi></mfrac><mrow><mo>(</mo><msub><mi>I</mi><mi>plasma</mi></msub><mo>-</mo><msub><mi>I</mi><mi>i</mi></msub><mo>)</mo></mrow><mo>-</mo><mo>-</mo><mo>-</mo><mrow><mo>(</mo><mn>2</mn><mo>)</mo></mrow></mrow>]]></math></maths>其中●G(t)是血浆葡萄糖浓度，单位为mg/dl●Raexo(t)是外源葡萄糖出现在血浆中的速率(来自膳食或注射/输注)，单位为mg/min●VG是葡萄糖的分布容积，单位为dl●SI是胰岛素敏感性，单位为1/min/(μU/ml)●Ii(t)是间质胰岛素浓度，单位为μU/ml(除了血浆和间质胰岛素浓度之间有时间延迟外，间质浓度也低于血浆浓度，即使是在稳态条件下；在这些方程中没有考虑该差别。因而，对Ii(t)的正确理解应该是在时间t时的实际间质胰岛素浓度乘以基础血浆胰岛素/基础间质胰岛素的比值)●Gbasal是基础血浆葡萄糖浓度，单位为mg/dl●Ibasal是基础血浆胰岛素浓度，单位为μU/ml●τ是与胰岛素从血浆转移至间质液相关的时间常数，单位为min●Iplasma是血浆胰岛素浓度，单位为μU/ml。<mathsid="math0003"num="0003"><math><![CDATA[<mrow><mfencedopen='('close=')'><mtable><mtr><mtd><mi>G</mi><mrow><mo>(</mo><msub><mi>t</mi><mn>2</mn></msub><mo>)</mo></mrow><mo>-</mo><mi>G</mi><mrow><mo>(</mo><msub><mi>t</mi><mn>1</mn></msub><mo>)</mo></mrow></mtd></mtr><mtr><mtd><mi>G</mi><mrow><mo>(</mo><msub><mi>t</mi><mn>3</mn></msub><mo>)</mo></mrow><mo>-</mo><mi>G</mi><mrow><mo>(</mo><msub><mi>t</mi><mn>2</mn></msub><mo>)</mo></mrow><mo>+</mo><mn>0.9</mn><msub><mi>a</mi><mn>23</mn></msub></mtd></mtr><mtr><mtd><mi>G</mi><mrow><mo>(</mo><msub><mi>t</mi><mn>4</mn></msub><mo>)</mo></mrow><mo>-</mo><mi>G</mi><mrow><mo>(</mo><msub><mi>t</mi><mn>3</mn></msub><mo>)</mo></mrow><mo>+</mo><mn>0.9</mn><msub><mi>a</mi><mn>34</mn></msub></mtd></mtr><mtr><mtd><mo>.</mo></mtd></mtr><mtr><mtd><mo>.</mo></mtd></mtr><mtr><mtd><mo>.</mo></mtd></mtr></mtable></mfenced><mo>=</mo><mfencedopen='('close=')'><mtable><mtr><mtd><mo>-</mo><msub><mi>Φ</mi><mn>12</mn></msub></mtd><mtd><msub><mi>G</mi><mi>meal</mi></msub><mo>/</mo><msub><mi>V</mi><mi>G</mi></msub></mtd></mtr><mtr><mtd><mo>-</mo><msub><mi>Φ</mi><mn>23</mn></msub></mtd><mtd><msub><mi>a</mi><mn>23</mn></msub></mtd></mtr><mtr><mtd><mo>-</mo><msub><mi>Φ</mi><mn>34</mn></msub></mtd><mtd><msub><mi>a</mi><mn>34</mn></msub></mtd></mtr><mtr><mtd><mo>.</mo></mtd><mtd><mo>.</mo></mtd></mtr><mtr><mtd><mo>.</mo></mtd><mtd><mo>.</mo></mtd></mtr><mtr><mtd><mo>.</mo></mtd><mtd><mo>.</mo></mtd></mtr></mtable></mfenced><mfencedopen='('close=')'><mtable><mtr><mtd><msub><mi>S</mi><mi>I</mi></msub></mtd></mtr><mtr><mtd><msub><mi>f</mi><mn>30</mn></msub></mtd></mtr></mtable></mfenced><mo>-</mo><mo>-</mo><mo>-</mo><mrow><mo>(</mo><mn>3</mn><mo>)</mo></mrow></mrow>]]></math></maths>其中●t1，t2，...，tn是测量葡萄糖和胰岛素的时间点●G(t1)，G(t2)，...是在t1，t2，...时的血浆葡萄糖值●Gmeal是进食中所吸收的葡萄糖总量●a23，a34，...是基于所述近似的吸收概况而获得的●Ф12，Ф23，...是基于所述血浆葡萄糖和胰岛素测量而获得的2.根据权利要求1所述的方法，其中所述结果从至少约四至六个样品获得。3.根据权利要求1所述的方法，间获得。4.根据权利要求1所述的方法，敏感性的效果。5.根据权利要求4所述的方法，或4亍为疗法。6.根据权利要求1所述的方法定治疗效果。7.根据权利要求1所述的方法展疾病或综合征的风险。8.根据权利要求7所述的方法谢综合征。其中所述结果在约二至四个小时的期其中所述方法用于测定疗法对胰岛素其中所述疗法是药物疗法、营养疗法其中所述方法在临床前研究中用于测其中所述方法用作预后以评估患者发其中所述疾病或综合征是糖尿病或代9.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法用于监控和/或调整患者的治疗。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法与自动胰岛素递送结合使用。全文摘要本发明涵盖了一种从口服葡萄糖耐量试验和混合膳食试验测定胰岛素敏感性和葡萄糖吸收的基于模型的方法。本发明具有优于当前方法的若干优势。所述技术需要在葡萄糖摄取后约二至三个小时期间取得的约四至六个血样，并因而适用于大规模临床试验。所述分析涉及简化版的经典最小模型、仅用两个参数描述葡萄糖吸收的方法以及使得所述参数能用简单代数学获得的积分方法。本方法能可靠地鉴别不同患者类型中胰岛素敏感性的差别以及药物疗法引起的胰岛素敏感性的改善。此外，用本发明获得的胰岛素敏感性的量度与高血胰岛素钳的结果相关性高(r<sup>2</sup>＞0.8)。因而本方法是一种测定在生理条件下的胰岛素敏感性的可行且可靠的方法。文档编号A61B5/00GK101677764SQ200880012818公开日2010年3月24日申请日期2008年4月21日优先权日2007年4月20日发明者D·C·波利多里申请人:维里德克斯有限责任公司