专利名称：由微量沉淀产生的药学组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备适合于肠胃外使用的稳定冻干形式的水不溶性药物的方法以及 包含该冻干形式的药物的药学组合物。
背景技术：
在药学领域中，制备水不溶性药物的肠胃外使用制剂是一项艰巨的任务。对于 肠胃外给药来说使用通常认为安全的辅料使水不溶性药物溶解是一个复杂的问题，特别 是因为能提高溶解性的常规方法可能不总是合适。这对于那些由于与药物的溶液形式有 关的稳定性问题而需要改变药剂形式的药物更是个问题。为了便于给药，药物的重新溶 解需要控制在最少的可能时间和最少量的工作内。重新溶解的溶液应当澄清、没有颗 粒、物理和化学性质稳定，并且应当是安全和有效的。达到这些目标对于设计者来说是 一个挑战。提高水不溶性药物的溶解性可使用多种技术。例如，最常用的技术是减小药物 的体积以增加其与液体介质接触的表面积。减小体积可通过使用例如搅碎、研磨(有或 没有液体介质)、在一种非溶剂中沉淀等等常规方法。但是，这些搅碎的颗粒通常经过 一段时间会逐渐结块，从而形成难以溶解或分散的聚集体。这个问题可通过减小体积后 立刻在粉碎的药物表面吸收一层表面稳定剂，或在适合的表面稳定剂存在下进行减小颗 粒体积来解决。这样确保颗粒们不会结成较大的块。这种技术的一般实例公开于美国专 利 4,107,288、4,880,623、5,202,129、4,329,332、5,560,932、5,662,883、5,510,118 和其他 的文献中。但是表面稳定剂的使用可能不适合于肠胃外给药制剂。此外，此方法非常冗 长和费时。虽然通过减小体积可提高药物的溶解性，但用来溶解或改造药物的时间仍然 可能是一个问题。此外，在一些药物中观察到使用常规技术减小体积会导致药物制备中接触溶剂 或水时晶格破裂，可能产生稳定性问题，例如产生不想要的颜色、化学降解。在本领域中，使用冷冻干燥或冻干来获得快速分散或可溶冻干形式的水溶性药 物是一种常规方法，其中药物是溶解在水介质中，溶液冷冻和抽真空，使得冰直接转化 为水汽(升华)而留下容易重新溶解的松软的物质。但是水不溶性药物不适于此方法。 Ni等人通过用叔丁醇代替水来使用此方法。Ni 等人在 International Journal of Pharmaceutics, 226 (2001)，p39_46 中公开了一 种抗肿瘤药物SarCNU的静脉注射剂，其中SarCNU在纯叔丁醇中冻干以获得一块均勻的 针状结晶的干饼。此文章公开了仅0.001%或IOppm叔丁醇残留在该冻干饼中。但是， 我们用叔丁醇通过Ni等人详细报道的冷冻干燥循环冻干其他药物例如多西紫杉醇、紫杉 醇和环孢菌素的重复实验显示了较大量的残余溶剂，这对于肠胃外给药的组合物是有害 的。因此，此方法不通用而仅适用于药物SarCNU。已使用的其他技术包括添加与药物结合的聚合物。例如， 美国专利申请 20050152979公开了一种包含疏水的生物学活性剂，一种聚合物和重新溶解增强剂的冻干 组合物，其中所述的聚合物能使所述的疏水的生物学活性剂溶解在水溶液中，其中所述组合物在水溶液中重新溶解的时间少于所述组合物缺乏所述增强剂时重新溶解的时间。 组合物通过在纯水中溶解疏水活性剂、聚合物和一种或多种重新溶解增强剂以及冻干此 溶液以获得最终产物来制备。发现此冻干产物在少于60秒的时间内重新溶解在纯水中， 重新溶解增强剂起到了快速重新溶解的作用。但是，新辅料例如以前未在肠胃外制剂形 式中用过的新聚合物的使用需要进行通过注射途径直接进入静脉循环的聚合物预期使用 量的安全性和有效性的详细研究。制备冻干形式药物的另一个需要考虑的问题是冻干形式维持其性质例如“即用 溶液”、低降解杂质和不会结块或在颗粒间生成晶体以形成饼的能力。因此，需要提供一种简单易行的方法来制备冻干形式的水不溶性药物，其能在 无菌液体媒介中快速重新溶解，而不需要使用必须进行安全性评估后才能使用的新型添 加剂或辅剂。此外，重新溶解的溶液用适合的肠胃外注射水溶液进一步稀释时至少在药 物注射入体液这一段时间内不应从溶液中沉淀下来。此外，还需要提供一种稳定且基本 上没有残余有机溶剂从而适合于肠胃外给药的冻干形式的水不溶性药物。
发明目的因此，本发明的目的是提供一种制备适合于肠胃外使用的稳定冻干形式的水不 溶性药物的方法以及包含此种冻干形式药物的药学组合物。本发明的另一个目的是提供一种稳定冻干形式的水不溶性药物，其在适合的肠 胃外使用的介质中方便快速地重新成为溶液。本发明的另一个目的是提供一种稳定冻干形式的水不溶性药物，其在肠胃外使 用的介质中重新成为溶液后用注射水介质进一步稀释而不沉淀。本发明的另一个目的是提供一种稳定的冻干多西紫杉醇。本发明的另一个目的是提供一种包含稳定冻干形式的水不溶性药物的无菌组合 物。本发明的另一个目的是提供一种无菌组合物，其通过添加基本上由增溶剂和选 自具有羟基且分子量低于200的有机化合物的溶剂组成的无菌液体介质至稳定冻干形式 的水不溶性药物来制备。本发明的另一个目的是提供一个包含无菌组合物的试剂盒，该无菌组合物包含 在第一容器中通过本发明的方法制备的稳定冻干形式的水不溶性药物和在第二容器中基 本上由增溶剂和溶剂组成的无菌液体介质。本发明的另一个目的是提供注射溶液，通过包含用注射水介质稀释试剂盒中的 组合物的方法来制备，试剂盒中的组合物包含在液体介质中的稳定冻干的水不溶性药物 的无菌组合物，所述液体介质基本上由增溶剂和选自具有羟基且分子量低于200的有机 化合物的溶剂组成。对本领域技术人员本发明的其他目显而易见。发明概述本发明一方面提供了一种制备适合于胃肠外使用的稳定冻干形式的水不溶性药 物的方法，所述方法包含a)使水不溶性药物和足量的乙醇混合以溶解所述药物，b)灭菌所获得的溶液，
c)通过添加足量的无菌水使所述药物沉淀，并且d)冻干所获得的无菌混悬液。本发明的另一方面提供了一种稳定冻干形式的水不溶性药物，所述药物在适合 的肠胃外使用的介质中方便快速地重新形成溶液。本发明另一方面提供了一种稳定冻干形式的水不溶性药物，所述药物在肠胃外 使用的介质中重新形成溶液后，用注射水介质进一步稀释而不沉淀。本发明的另一方面提供了稳定冻干的多西紫杉醇。本发明的另一方面提供了一种包含稳定冻干形式的水不溶性药物的无菌组合 物。 本发明的另一方面提供了 一种无菌组合物，所述无菌组合物通过添加基本上由 增溶剂和选自具有羟基且分子量低于200的有机化合物的溶剂组成的无菌液体介质至稳 定冻干形式的水不溶性药物来制备。本发明的另一方面提供了 一个包含无菌组合物的试剂盒，无菌组合物包含在第 一个容器中通过本发明的方法制备的稳定冻干形式的水不溶性药物，和在第二个容器中 的基本上由增溶剂和溶剂组成的无菌液体介质。本发明的另一方面提供了一种通过包含用注射水介质稀释试剂盒中的组合物的 方法来制备的注射溶液，试剂盒中的组合物包含在基本上由增溶剂和选自具有羟基且分 子量低于200的有机化合物的溶剂组成的液体介质中的稳定冻干的水不溶性药物的无菌 组合物。
本发明的许多方面通过参考以下附图更好地理解。附图中的组分不需要按比 例，主要用于清楚地说明本发明的原理。图1 :冻干后，实施例2中得到的冻干形式的多西紫杉醇的XRD。图2:在25士2°C、60士5% RH储存三个月后分析时，实施例2中得到的冻干形 式的多西紫杉醇的XRD。图3:在25士2°C、60士5% RH储存六个月后分析时，实施例2中得到的冻干形 式的多西紫杉醇的XRD。发明详述本发明提供了一种制备适合于肠胃外使用的稳定冻干形式的水不溶性药物的方 法，所述方法包含a)使水不溶性药物和足量的乙醇混合以溶解所述药物，b)灭菌所获得的溶液，c)通过添加足量的无菌水使所述药物沉淀，并且d)冻干所获得的无菌混悬液。如本文所用的术语“水不溶性药物”包括难以 溶解的药物，例如，水不溶性药 物是，当20mg水不溶性药物与基本上由520mg聚山梨酯80和0.2ml乙醇组成的无菌液 体介质混合时，例如当在小瓶中混合且用手摇动小瓶时，或当在小瓶中混合且小瓶在旋 转瓶装置中以50rpm摇动时，或当在小瓶中混合且小瓶在多脉冲振荡器上以5Orpm摇动时，需要超过120秒来形成澄清溶液(即没有可见颗粒存在)。此类药物的实例包括但是 不限于紫杉醇类化合物例如多西紫杉醇和紫杉醇、留类例如氟尼缩松、环孢菌素及它们 的药学上可接受的盐、衍生物、类似物和异构体。如本文所用的术语“冻干形式”是指没有任何添加辅料、在适合于胃肠外给药的无菌液体介质中易于重新形成溶液的一种水不溶性药物的形式。易于重新成为溶 液可使用如上描述的相同试验来检测，不包括少于120秒就能形成澄清溶液的“冻干形 式，，ο如本文所用的术语“稳定”是指冻干形式的水不溶性药物，当将其装在小瓶中 且在25士2°C、60士5%相对湿度下储存6个月时，杂质总量低于3.0%。此外，如本文所 用的术语“稳定”还指冻干形式的水不溶性药物，当其重新溶解在无菌液体介质中时， 重新溶解所用时间低于120秒且重新形成的溶液在添加无菌液体介质后至少2小时澄清而 没有水不溶性药物的沉淀。如本文所用的术语“适合于肠胃外使用”是指冻干形式的水不溶性药物，其基 本上没有残留的有机溶剂和其他杂质且对通过注射途径的人体给药是安全的。本发明的一个优选药物是多西紫杉醇。多西紫杉醇是一种属于紫杉醇家族的抗 肿瘤药物。它通过半合成方法来制备，以从紫杉类植物的可恢复的针叶叶量中提取的一 种前体开始。多西紫杉醇的化学名称是(2R，3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸，N-叔丁 基酯，5β-20_环氧基-1，2α，4，7β，10 β , 13 α -六羟紫杉烷-11-烯-9-酮4_乙酸 2_苯甲酸13酯。多西紫杉醇在美国作为TAXOTERE 注射浓缩物上市。TAXOTERE(多 西紫杉醇)注射浓缩物是澄清的黄色至棕黄色粘稠溶液。TAXOTERE是无菌、非致热 的，可存于单剂量小瓶中含有20mg(0.5mL)或80mg (2mL)多西紫杉醇(无水)。每mL 含有40mg多西紫杉醇(无水)和1040mg吐温80。TAXOTERE注射浓缩物需要使用前 稀释。TAXOTERE作为单独药物用于治疗先前基于钼的化学疗法失败后的局部晚期或转 移非小细胞肺癌病人。TAXOTERE与顺钼联用用于治疗不能切除的局部晚期或转移非小 细胞肺癌病人且其先前未接受过用于此疾病的化学治疗。TAXOTERE与泼尼松联用用于 治疗不依赖雄激素(激素抵抗性)的转移前列腺癌病人。TAXOTERE与顺钼和氟尿嘧啶 联用用于治疗晚期胃腺癌包括胃食管连接部腺癌病人且其先前未接受过晚期疾病的化学 治疗。TAXOTERE与顺钼和氟尿嘧啶联用用于诱导治疗不能手术的局部晚期头颈部鳞状 细胞癌。紫杉醇是具有抗肿瘤活性的天然产物。紫杉醇通过来自红豆杉的半合成方法获 得。紫杉醇的化学名称是(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸5 β，20-环氧基-1， 2α，4，7β，10 β , 13 α-六羟紫杉烷-11-烯-9-酮4，10-二乙酸2_苯甲酸13-酯。 它在美国作为TAXOL注射剂上市。所提供的TAXOL是需用适合的肠胃外给药液体在 静脉注射前稀释的非水溶液。TAXOL用于晚期卵巢癌的一线和后续治疗。作为一线治 疗，TAXOL可与顺钼联用。TAXOL作为序贯给予含多柔比星(doxorubicin)标准并用药 化疗的结节阳性乳腺癌患者的辅助治疗。TAXOL用于治疗辅助性化疗六个月内疾病转移 或复发的化学联用疗法失败后的乳腺癌。TAXOL与顺钼联用，用于一线治疗那些不进行 治疗手术和/或放射治疗的非小细胞肺癌病人。TAXOL用于二线治疗AIDS相关的卡波 西肉瘤。
环孢菌素是一种由11个氨基酸组成的环状多肽免疫抑制剂。它作为真菌雪白白 僵菌的代谢产物来生产。环孢菌素化学命名为[R_[R，R'-(E)]h环(L-丙氨酰-D-丙 氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰3-羟基-N，4 二甲 基-L-2-氨基-6-octenoyl-L- α -氨基-丁酰_Ν_甲基甘草酰_Ν_甲基_L_亮氨酰_L_缬 氨酰-N-甲基-L-亮氨酰)。它在美国可作为Sandimmune 注射剂获得。Sandimmune 注射剂可作为用于静脉注射给药的5mL无菌安瓿剂获得。Sandimmune (环孢菌素)用 于预防肾、肝和心同种移植物的器官排斥。本发明提供了一种制备适合于胃肠外使用的稳定冻干形式的水不溶性药物的方 法，从而提供了通过将药物转化为适合溶解和立即在适合于胃肠外给药的预期液体介质 中形成澄清溶液的 物理形式来提高水不溶性药物的溶解度的方法。药物的此种物理形式 (本文中也称为为药物的冻干形式)能够以最小的工作量在液体介质中在少于120秒内 溶解。例如，通过转化为适合的物理形式，药物在加入液体介质后马上在液体介质中溶 解，或技术人员最小程度摇动容器用适合于肠胃外给药的无菌液体介质和/或用注射水 介质来重新溶解药物组合物。此外，使用适合的物理形式的药物来确保药物在液体介质 中重新溶解后至少2小时保持为溶液。当在正常储存条件下保存例如室温时，药物优选 重新溶解后大约8小时保持为溶液。如本文所用的术语“适合于胃肠外给药的无菌液体介质”(此术语可互换使用 “无菌液体介质”和“液体介质”)意为能够溶解稳定冻干形式的水不溶性药物且适合
于胃肠外给药而不引起病人任何不良反应的介质。无菌液体介质基本上由增溶剂和选自 具有羟基且分子量小于200的有机化合物的溶剂组成。适合本发明的无菌液体介质中使 用的溶剂的实例包括但是不限于醇类例如乙醇、苯甲醇、异丙醇等等、丙二醇、聚乙二 醇等等和它们的混合物。适合无菌液体介质中使用的增溶剂包括但是不限于聚氧乙烯脂 肪酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸聚氧乙烯二醇酯、维生素E生育酚丙 二醇丁二酸酯(维生素E TPGS)、蔗糖脂肪酸酯等等和它们的混合物。使用的溶剂和增 溶剂是那些已用于人体的市场出售的制剂。可在本发明的液体介质中用作增溶剂的聚氧乙烯脂肪酸山梨醇酐酯可选自聚氧 乙烯20山梨醇单月桂酸酯(聚山梨酯20)、聚氧乙烯20山梨醇单棕酸酯(聚山梨酯40)、 聚氧乙烯20山梨醇单油酸酯(聚山梨酯80)和它们的混合物。这些聚氧乙烯脂肪酸山梨 醇酐酯(聚山梨酯)是一系列山梨醇的部分脂肪酸酯和每摩尔山梨醇和它的酐与大约20 摩尔环氧乙烷共聚的酐。聚山梨酯优选具有皂化值范围45-55、含水量3%或更少、羟基 值65-80和酸值2%或更少的聚山梨酯80。使用量范围可从液体介质每ml大约250mg至 液体介质每ml大约lOOOmg。聚氧乙烯蓖麻油衍生物是一系列从不同量的环氧乙烷与蓖麻油或氢化蓖麻油反 应从而形成的疏水和亲水组分的复合物混合物中获得的物质。它们主要含有30-50个 环氧乙烷分子乙氧基化的蓖麻油丙三醇。液体介质中优选具有含水量2%或更少、皂化 值45-69、碘值2.0或更少和羟基值60-80的商业级聚氧乙烯40氢化蓖麻油，克列莫佛 RH40。无菌液体介质的使用量足够溶解适合于肠胃外使用的稳定冻干形式的水不溶性 药物，并且其使用量对于肠胃外给药是安全和无毒的。优选地，使用的液体介质以及其使用量根据获得的稳定组合物选择，例如，在液体介质添加至药物后至少2小时不沉淀 药物的组合物。在本发明的一个实施方案中，520mg聚山梨酯80与作为液体介质的0.2ml 乙醇联用。本发明的无菌液体介质可在一个单独的容器中提供。介质可装入单位剂量容 器中然后灭菌。灭菌可通过任何本领域公知的常规方法来进行，例如蒸汽灭菌、干热灭 菌、辐射灭菌、无菌过滤或任何其他适合于使用的特定液体介质的灭菌方法。 在本发明的方法中，水不溶性药物转化为适合于在无菌液体介质中溶解且立即 形成澄清溶液的物理形式，首先混合水不溶性药物和足够量的乙醇以溶解药物，然后灭 菌得到的溶液。灭菌一般可通过膜过滤溶液来完成。或者，可通过任何其他可能适合于 此无菌液体介质的常规灭菌方法来灭菌。然后添加足够量的无菌水或其它无菌非水溶剂 来以使药物从溶液中沉淀出来。如此得到的无菌混悬液进行冻干。获得的冻干产物适合 于在无菌液体介质中溶解且立即形成澄清溶液。在一个实施方案中，多西紫杉醇在乙醇中溶解，乙醇用量为多西紫杉醇在乙醇 中的浓度范围是大约90mg/ml至大约98mg/ml。多西紫杉醇通过室温添加无菌水从乙醇 中沉淀出来。乙醇和水的比例范围是大约1 1至大约1 10，优选比例是大约1 5。冻干或冷冻干燥可使用商业化冷冻干燥器例如可自多种来源获得的冷冻干燥器 使用生产商推荐设置来进行。一般来说，产品经冷冻干燥所以稳定的冻干产物含有低于 大约3000ppm的有机溶剂。在水混悬液进行冻干的方法中，产物经冷冻干燥以使水分 低于大约1.5%w/v。在一个实施方案中，产物在大约5°C上样，冷冻至大约_40°C然后 在-40°C保持大约七至大约八小时；然后通过将存放温度提高至_20°C至_25°C来热处理 冷冻溶液，并且保持此温度2-8小时。然后，可以开启冷凝器，调整真空且将存放温度 升至+25°C。可选地，当产物温度升至+25°C时，产物可进行二次干燥。适当地，冻干 方法获得具有重量上低于冻干产物中最终固体重量2%的残余溶剂的产物。除了第二步之 外或改变第二步，可使用其他处理技术来进一步减少所获冻干物质中的残余溶剂。在其 他方法中，这些处理技术包括氮扫描。冻干可成批或在单位剂量容器中进行。例如，添加无菌水获得的水不溶性药物 的无菌混悬液可成批冻干，随后将所需量的冻干产物无菌装入无菌的单位剂量容器中。 这一般称为干粉装填。成批冻干获得的饼可在无菌条件下在装入单位剂量容器前经机械 筛滤，从而破坏任何团块并且利于将所需量的产物装入无菌容器。或者，水不溶性药物 的混悬液可装入单位剂量容器，每个容器中装入相同量的混悬液。然后可冻干这些单独 的容器，从而获得单位剂量容器中的冻干产物。在本发明的一个实施方案中，水不溶性 药物的无菌乙醇溶液无菌地装入无菌单位剂量容器中，且每个容器中加入所需量的无菌 水以沉淀药物，例如形成混悬液。然后冻干含有无菌混悬液的单位剂量容器。在本发明 的此方法中，冻干通过冻干水不溶性药物的无菌混悬液来进行，因此冻干形式含有低于 3000ppm的残余有机溶剂。在本发明的一个优选实施方案中，冻干通过冻干水不溶性药 物的无菌混悬液来进行，因此冻干形式含有低于大约3000ppm的乙醇。通过本发明的方法制备的稳定冻干形式的水不溶性药物装入小瓶中且在 25士2°C、60士5%相对湿度下储存6个月。使用高效液相色谱(HPLC)分析小瓶中杂质的 总量且间隔1、2、3和6个月时检测。在25士2°C、60士5%相对湿度下储存6个月后， 冻干的水不溶性药物具有低于3.0%的总杂质。
在本发明的一个实施方案中，提供了稳定的冻干多西紫杉醇。冻干的多西紫杉 醇具有尤其良好的药学性质。它尤其稳定且具有不超过3.0%的含水量。冻干的多西紫 杉醇具有良好的储存性质且可以不使用需要安全性评估的新添加剂或辅料而用无菌液体 介质快速重新溶解。此外，重新形成的溶液用适合的胃肠外注射水溶液进一步稀释，至 少在药物注射入体液的时间内不会从溶液中沉淀出来。稳定的冻干多西紫杉醇具有少于 3000ppm的残余有机溶剂。有机溶剂优选乙醇。在本发明的一个实施方案中，提供的试剂盒包含 无菌组合物，包含在第一个容器中的由如本文所述的方法制备的适合于胃肠 外使用的稳定冻干形式的水不溶性药物，和 在第二个容器中的无菌液体介质，该介质基本上由增溶剂和选自具有羟基且 分子量低于200的有机化合物的溶剂组成。包含第一个容器中的适合于胃肠外使用的稳定冻干形式的水不溶性药物的无菌 组合物在添加第二个容器中提供的无菌液体介质后立即溶解。一般来说，由本发明的方 法获得的适合于胃肠外使用的稳定冻干形式的水不溶性药物在添加无菌液体介质后少于 180秒内溶解。稳定冻干形式的水不溶性药物优选在少于120秒内溶解。在本发明的一个实施方案中，通过用注射水介质稀释溶解在无菌液体介质中的 无菌组合物，例如适合于胃肠外使用的稳定冻干形式的水不溶性药物，来提供注射溶 液。这种注射水介质的实例包括但是不限于在医院中通常用于给药的5%葡萄糖溶液、 0.9%生理盐水、注射用无菌水等等。可用于稀释本发明的无菌组合物的注射液的选择取 决于药物和使用的注射溶液的相容性。虽然一些实施方案探索在本发明的冻干方法中避免使用辅料，但是不是所有的 辅料都要被清除。因此，根据需要，在物质的任何沉淀前或任何冷冻干燥步骤前制备的 溶液可含有适合的辅料，例如抗氧化剂、螯合剂、张度剂、缓冲液、pH调节剂、冷冻保 护剂、辅助冻干的膨胀剂、稀释剂和多种通常用于胃肠外制剂的其他试剂，它们可使用 制药领域的常规用量。在本发明的一个优选实施方案中，一种紫杉烷衍生物用作水不溶性药物以获得 本发明的药学组合物。尤其是，多西紫杉醇用作优选的紫杉醇衍生物以提供稳定的冻干 多西紫杉醇。多西紫杉醇的现有技术的胃肠外制剂通过在克列莫佛和乙醇的混合物中溶 解多西紫杉醇来获得(如美国专利4,814,470的实施例1中所公开)。但是，多西紫杉醇 的溶解性太差，以至于需要大量的克列莫佛和乙醇，例如50%体积克列莫佛和50%体积 乙醇，来获得溶液制剂。已发现高含量克列莫佛会导致病人的过敏反应，而高含量乙醇 导至文酒精中毒(参见 Rowinsky, Lorraine, Caazenave 禾口 Donehower, Journal of the National CancerInstitute, vol.82, No.15, pages 1247 to 1259)。为了避免这些与克列莫佛和乙醇相 关的问题，Rhone-Pcmlenc Rorer制备了一种新型制剂(如美国专利5,438,072所描述)， 其基本上没有乙醇，且用另一种选自聚山梨酯、环氧乙烯酯-醚和脂肪酸甘油酯的表面 活性剂代替克列莫佛。商业化产品，Taxotere ，包括聚山梨酯80作为表面活性剂。产 品可以试剂盒形式获得-第一个小瓶中含有多西紫杉醇的聚山梨酯80溶液，第二个小瓶 中含有含13%乙醇的水作为稀释剂。在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种多西 紫杉醇的稳定药学组合物(参见以下实施例1和2)，其很容易在给药前重新制备，且克服了现有技术的缺点，如酒精中毒和过敏反应。以下实施例不限制本发明的范围，仅作为说明用。比较实施例1多西紫杉醇(20mg)在25士2°C的控制温度下在叔丁醇(Iml)中溶解。然后无菌 过滤所获得的溶液，装入无菌小瓶中且冻干以形成白色饼。使用如下表1中详细列出的 冻干循环。表权利要求
1.一种制备适合肠胃外使用的稳定冻干形式的水不溶性药物的方法，所述方法包括a)使所述水不溶性药物和足量的乙醇混合以溶解所述药物；b)灭菌所获得的溶液；c)通过添加足量的无菌水使所述药物沉淀；并且d)冻干所获得的无菌混悬液。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述水不溶性药物选自包含多西紫杉醇、紫杉 醇、环孢菌素和氟尼缩松的组。
3.根据权利要求1所述的方法，其中将有待冻干的混悬液被装入单位剂量容器中并被 冻干。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述冻干形式的水不溶性药物是装在单位剂量容 器中的干粉。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物是多西紫杉醇，所述多西紫杉醇在乙醇 中的浓度从大约90mg/ml至大约98mg/ml，乙醇和水的比例是大约1 5，并且沉淀是在 室温下进行的。
6.一种通过权利要求1所述的方法制备的适合肠胃外使用的稳定冻干形式的水不溶性 药物。
7.—种无菌组合物，所述无菌组合物含有权利要求1所述的适合肠胃外使用的稳定冻 干形式的水不溶性药物。
8.—个试剂盒，所述试剂盒包含a)第一容器中的权利要求7所述的无菌组合物，和b)在第二容器中的基本上由增溶剂和溶剂组成的无菌液体介质，所述溶剂选自具有 羟基且分子量低于200的有机化合物。
9.一种无菌组合物，所述无菌组合物通过将无菌液体介质加入到权利要求6所述的适 合肠胃外使用的稳定冻干形式的水不溶性药物中来制备，其中所述的无菌液体介质基本 上由增溶剂和选自具有羟基且分子量低于200的有机化合物的溶剂组成。
10.根据权利要求9所述的无菌组合物，其中所述增溶剂是聚氧乙烯20山梨醇单油酸 酯且溶剂是乙醇。
11.一种注射溶液，所述注射溶液通过包括用注射水介质稀释权利要求8所述的无菌 组合物的方法来制备。
12.稳定的冻干多西紫杉醇。
13.根据权利要求12所述的稳定的冻干多西紫杉醇，其中，所述稳定的冻干多西紫杉 醇具有低于3000ppm残余有机溶剂。
全文摘要
本发明涉及一种制备小颗粒有机化合物如紫杉醇的方法以及由所述方法产生的组合物；所述方法包括的步骤为(i)在乙醇中溶解所述有机化合物，(ii)灭菌所得到的溶液，(iii)使水与所述溶液混合并因此使所述有机化合物沉淀以及(iv)通过冻干使所得到的混悬液转化成干粉。
文档编号A61K31/57GK102014918SQ200880012796
公开日2011年4月13日 申请日期2008年4月21日 优先权日2007年4月20日
发明者N.·萨布拉玛尼安, 奥克·B.·纳姆多, 撒布哈斯·巴拉姆·博米克 申请人:太阳医药工业有限公司