专利名称：一种盐酸甲氯芬酯化合物及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸甲氯芬酯化合物、该盐酸甲氯芬酯化合物的制备方法及其药物组合物。
背景技术：
盐酸甲氯芬酯,英文名称Meclofenoxate Hydrochloride,化学名称为2_ (二甲基氨基)乙基对氯苯氧基乙酸酯盐酸盐，为白色结晶性粉末，极易溶于水。盐酸甲氯芬酯主要作用于大脑皮质，它能促进脑细胞的氧化还原，调节神经细胞的代谢，增加对糖类的利用对受抑制的中枢神经有兴奋作用。临床上用作中枢神经兴奋药，能调节神经细胞的代谢和促进其兴奋性。研究表明还有延缓衰老，预防老年痴呆症和提高学习和记忆能力等作用。其主要药理作用如下:1.促进脑代谢；2.清除细胞中脂褐素(Lipofuscin) ;3.增加脑血流量；4.提高记忆能力；5.抗缺氧作用；6.可促进蛋白同化作用，增强其他蛋白同化药物在体内的功效；7.增加脑内5-羟色胺量；8.促进介于视床下部一下垂体一付肾系之间的付肾皮质激素的分泌作用；9.激活脑干网状结构。CN101747215A公开了一种盐酸甲氯芬酯无菌原料药的制备方法，具体是:将盐酸甲氯芬酯以一定的配比溶于异丙醇，然后经过脱色、无菌过滤、减压浓缩后析晶，过滤，干燥，即得盐酸甲氯芬酯无菌成品。CN102875397A提供了一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，该方法采用一步法酯化成盐，并且采用了相转移催化法进行工艺改进，本发明方法原料易得，副产物少，反应条件温和且容易控制，成本较低，易实现工业化，生产能力大，所得产品纯度高，质量稳定，符合药典规定，该发明提供了一条更环保的盐酸甲氯芬酯的合成途径。《盐酸甲氯芬酯的合成》:赵普，齐鲁药事，QiluPharmaceuticalAffairs2012Vol.31，N0.12，以对氯苯氧乙酸和N，N 一二甲基乙醇胺为起始原料，在对甲苯磺酸的催化下，通过甲苯与水共沸分水制备甲氯芬酯的碱基，以分出的水量计算，反应能转化90%以上。后处理通过饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，除掉未反应的对氯苯氧乙酸。在成盐酸盐的步骤中，采用氯化亚砜和异丙醇反应制备干燥的氯化氢，并且能直接在异丙醇中成盐，大大简化了成盐步骤。盐酸甲氯芬酯分子中因含酯键，水溶液不稳定，易水解。水溶液pH升高，水解速度加快。上述专利以及现有技术中提供的盐酸甲氯芬酯基本都是在异丙醇中结晶得到，该盐酸甲氯芬酯的稳定性差，长时间储存，杂质含量不断增加，活性成分盐酸甲氯芬酯的含量减少，增大了患者的用药风险。为了获得一种稳定性更好的盐酸甲氯芬酯化合物，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一 目的在于提供一种盐酸甲氯芬酯化合物，该盐酸甲氯芬酯化合物具有更好的储存稳定性。
本发明第二目的在于提供一种上述盐酸甲氯芬酯化合物的制备方法。本发明的第三目的在于提供一种含有上述盐酸甲氯芬酯化合物的药物组合物。为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案:一种盐酸甲氯芬酯化合物，所述盐酸甲氯芬酯化合物的结构式为:
权利要求
1.一种盐酸甲氯芬酯化合物，其特征在于，所述盐酸甲氯芬酯化合物的结构式为:
2.—种权利要求1所述的盐酸甲氯芬酯化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括:将盐酸甲氯芬酯原料药溶于正丁醇中，置于50-60°C水浴保温，搅拌20-30分钟，缓慢滴加丙酮，继续搅拌20-30分钟，活性炭脱色，静置24h以上，挥发溶剂并养晶，降温至0_5°C，过滤，得到滤饼，洗涤滤饼，再减压干燥2 4h，即得白色微晶粉末。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，每Ig盐酸甲氯芬酯原料药溶于3-5ml正丁醇中；所述丙酮与正丁醇的体积比为1:5-8。
4.一种含有权 利要求1所述的盐酸甲氯芬酯的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为无菌粉针剂、冻干粉针剂、口服液、片剂和胶囊。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，按质量百分含量计，所述无菌粉针剂包括99.8% 99.9%的盐酸甲氯芬酯和0.1% 0.2%的苯甲酸钠。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干粉针剂包括盐酸甲氯芬酯和冻干支持剂，所述盐酸甲氯芬酯和冻干支持剂的质量比为1:0.8 1.2，优选的，所述冻干支撑剂包括甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、水解明胶、甘氨酸、右旋糖苷中的一种或多种。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述口服液包括盐酸甲氯芬酯100份、甜菊糖甙0.1-0.3份、羧甲基纤维素钠1-3份、枸橼酸8-10份、薄荷脑1-3份、水400-500份。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述的片剂包括盐酸甲氯芬酯100份、淀粉150-250份、滑石粉7-10份。
10.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的片剂为分散片，按重量份计，所述分散片包括盐酸甲氯芬酯240份、羟丙基纤维素110 130份、二氧化硅27 32份，微晶纤维素8 10份。
11.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述胶囊包括盐酸甲氯芬酯100份、淀粉80-120份、羧甲基纤维素钠80-120份、聚乙烯吡咯烷酮35-45份、滑石粉8-10份。
全文摘要
一种盐酸甲氯芬酯化合物，所述盐酸甲氯芬酯化合物的结构式为所述盐酸甲氯芬酯化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如
图1所示。本发明还提供了一种所述的盐酸甲氯芬酯化合物的制备方法以及含所述的盐酸甲氯芬酯化合物的药物组合物。所述的盐酸甲氯芬酯药物组合物为无菌粉针剂、冻干粉针剂、分散片、片剂和口服液。本发明提供的盐酸甲氯芬酯化合物及其药物组合与现有技术相比，具有更好的储存稳定性以及流动性，极大地提高了患者的用药安全。
文档编号A61P25/26GK103214382SQ20131014436
公开日2013年7月24日 申请日期2013年4月24日 优先权日2013年4月24日
发明者梁宏平 申请人:四川省惠达药业有限公司