一种以胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)为原料制备口服舌下含片的配方及方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种用于治疗I型和II型糖尿病的以胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)为原料制备口服舌下含片的配方及方法。属蛋白质多肽类生物制药领域。
【背景技术】
[0002]口服胰岛素是世界级难题。数十年来，全世界的科学家为找到取代胰岛素针剂治疗的路径而绞尽脑计，至今尚未有产品问世。核心的问题是:由于胰岛素是蛋白质多肽类药物，分子量大，脂溶性差而不易透过生物膜；口服给药会被肠胃道内的蛋白水解酶酶解和肝脏的首过效应而丧失活性。许多科学家为解决上述问题，研究舌下给药以使其透过舌下黏膜直接进入血液。但由于工艺复杂，相对生物利用率低，可控性差，加之促透剂对舌下黏膜的破坏性大，安全性难以得到保证。因此，一种制作简便，安全、疗效可靠、缓释可控、稳定性好的口服胰岛素是所有注射胰岛素的糖尿病患者们朝思暮想的福音。
【发明内容】
[0003]本发明要解决的技术问题是:提供一种粒径小、分布均匀、包封率高的、具有促黏膜吸收、抑制酶解、缓释可控的胰岛素舌下含片的配方及制备技术。它能够不经肠胃道的蛋白水解酶酶解，在黏膜吸收促进剂的帮助下，自舌下通过黏膜的迅速吸收直接安全有效、缓释可控的进入血液而发挥作用。该处方构思巧妙，制备技术成熟可靠，制剂稳定性好，治疗效疗效果显著，便于工业化生产。且生产成本低廉，具有强大的市场竞争力。
[0004]一种胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)为原料的制备舌下含片的配方及方法:
[0005]1.将胰岛素按各种材料和工艺制成脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)的液体或冻干粉。胰岛素可以是六聚体、二聚体也可以是单体。
[0006]2.制备舌下含片的配方为:
(1)胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)的液体或冻干粉1000-3500U;
(2)环糊精5OO-2OOOmg ；
(3)甘露醇200-1200mg ；
(4)聚乙二醇500_1500mg ；
(5)薄荷醇200-1200mg ；
(6)烷基糖苷200-1000mg。
[0007]3.制备舌下含片的方法为:
将环糊精分散于水中；再加入甘露醇、聚乙二醇3000-20000、薄荷醇、丙二醇、烷基糖苷；充分搅拌后或成液体状态，或冷冻干燥成粉。然后，缓慢加入胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)液体，或研细后加入胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)冻干粉，充分搅拌均匀后，或过筛制粒烘干(温度控制在30°C以内)，或调节干粉含水量，压制成片。具体实施例:
[0008]4.胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米(囊)舌下含片制备配方:
(1)胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)液体或冻干粉504U(其中，冻干粉重量为lOOmg，每mg含胰岛素0.35mg)
(2)β-环糊精(20%) 100mg
(3)聚乙二醇6000 (20% ) 100m
(4)甘露醇(20%) 100mg
(5)薄荷醇(20%) 100mg
(6)烷基糖苷(APG0810)(18% ) 900mg
上述配方中的胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)的液体或冻干粉，或是六聚体、二聚体和单体；按每片含胰岛素10U/mg片重10mg计算，生产50片。亦或调节胰岛素含量，片重和产量亦可增减，以便于成型和缓控释。
[0009]5.胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)舌下含片制备方法:将β -环糊精lOOOmg，分散于12ml水中；再加入甘露醇lOOOrng、聚乙二醇6000 lOOOrng、薄荷醇lOOOrng、烷基糖苷900mg ;充分搅拌后或成液体状态或冷冻干燥成粉。然后，缓慢加入胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)液体，或加入胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)冻干粉，充分搅拌均匀后，或过筛制粒烘干(温度控制在30°C以内)，或调节干粉含水量，压制成片。
[0010]胰岛素舌下含片的材料既有压片的粘结性，也有黏膜吸收促进和抑制酶解的多重性，它们是通过改变膜的通透性来促进胰岛素透过舌下黏膜吸收的。它们可降低舌下黏膜的脂质分子侧向链间的有序性，增加膜脂的流动性；可不同程度的改变膜蛋白的构相，增加膜蛋白质分子的运动；有效提高它们的相对生物利用度。它们的组合作用有效的促进了胰岛素的舌下黏膜的吸收，而不会对舌下黏膜造成损坏。
[0011]胰岛素脂质体是胰岛舌下含片的首选。它的制备要求:粒径不大于200nm，粒径分布均匀度不高于0.20，包封率不低于90 %，生物活性要高于90 %。经测试，可以达到更好的通透效果。
[0012]胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)有多种成熟的制备工艺，它们都可以按以上处方制成舌下含片。以上处方可以全部采用，也可以选取几种组合使用。
[0013]胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)舌下含片，也可以与其它材料一起混合制备。其它材料可以是对治疗糖尿病有益的其它西药成分和中药有效成分。
[0014]胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)舌下含片，也可以制成舌下粘膜、颊部贴片和粘膜、鼻腔粘膜及滴丸等。
[0015]胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)舌下含片通用于治疗各种类型的糖尿病。
[0016]胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)中所含的胰岛素单位或舌下含片的规格大小应适合患者的需求与服用方便，可与监管和医疗部门核定。
【主权项】
1.一种以胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)为原料制备口服舌下含片的配方及方法，其特征在于以下步骤: .1.胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)为各种材料通过不同工艺制备的，粒径小、分布均匀、包封率高、活性好的液体或冻干粉。胰岛素原料可以是六聚体，也可以是二聚体或单体。. 2制备舌下含片的配方为: (1)胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)的液体或冻干粉1000-3500U; (2)环糊精5OO-2OOOmg ； (3)甘露醇200-1200mg ； (4)聚乙二醇500_1500mg ； (5)薄荷醇200-1200mg ； (6)烷基糖苷200-1000mg. 3.制备舌下含片的方法为: 将环糊精分散于水中；再加入甘露醇、聚乙二醇3000-20000、薄荷醇、烷基糖苷；充分搅拌后或成液体状态，或冷冻干燥成粉。然后，或缓慢加入胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)液体，或研细后加入胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)冻干粉，充分搅拌均匀后，或过筛制粒烘干(温度控制在30°C以内)，或调节干粉含水量，压制成片。 具体实施例:.4.胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)舌下含片制备配方: (1)胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)液体或冻干粉504U(其中，冻干粉重量为lOOmg，每mg含胰岛素0.35mg) (2)β-环糊精(20%)100mg (3)聚乙二醇6000 (20% )100m (4)甘露醇(20%)100mg (5)薄荷醇(20%)100m (6)烷基糖苷(APG0810)(18% ) 900mg.5.胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)舌下含片制备方法: 将β -环糊精lOOOmg，分散于12ml水中；再加入甘露醇lOOOrng、聚乙二醇60001000mg、薄荷醇1000mg、烷基糖苷900mg ;充分搅拌后或成液体状态或冷冻干燥成粉。然后，或缓慢加入胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)液体，或加入胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)冻干粉，充分搅拌均匀后，或过筛制粒烘干(温度控制在30°C以内)，或调节干粉含水量，压制成片。 . 6.上述配方中的胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)或是六聚体、二聚体和单体；按每片含胰岛素10U/mg片重10mg计算，可生产50片。亦或调节胰岛素含量，片重亦可增减，以便于成型和缓控释。. 7.胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)舌下含片，在常温下存放有品质很好的稳定性，服用方便。. 8.胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)舌下含片，也可以与其它材料一起混合制备。其它材料可以是对治疗糖尿病有益的其它西药成分和中药有效成分。.9.胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)舌下含片，也可以制成舌下粘膜、颊部贴片和粘膜、鼻腔粘膜及滴丸等。. 10.胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)舌下含片通用于治疗各种类型的糖尿病。.11.胰岛素压片材料既有压片的粘结性，也有黏膜吸收促进和抑制酶解的多重性。它们的组合作用有效的促进了胰岛素的舌下黏膜的吸收而不会对舌下黏膜造成损坏。.12.胰岛素脂质体是胰岛素压片剂的首选。它的制备要求:粒径不大于200nm，粒径分布均匀度不高于0.20，包封率不低于90 %，生物活性要高于90 %。经测试，可以达到更好的通透效果。. 13.胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)有多种成熟的制备工艺，它们都可以按以上配方制成舌下含片。以上处方可以全部采用，也可以选取几种组合使用。.14.胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)中所含的胰岛素单位或舌下含片的规格大小应适合患者的需求与服用方便，可与监管和医疗部门核定。
【专利摘要】本发明涉及一种以胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)为原料制备舌下含片的配方和方法。它构思巧妙，科学选配各种口腔粘着剂、口腔黏膜吸收促进剂和口腔酶抑制剂等，使胰岛素的脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)迅速透过口腔黏膜进入血液。它突破了口服胰岛素肠胃酶解及肝脏首过效应的难题，安全有效，缓释可控，稳定性好，降糖效果佳，完全可以代替注射剂。从根本上解决了困扰医学界多年的世界级难题，为普天下糖尿病患者带来了福音。
【IPC分类】A61K9/127, A61K9/20, A61K9/51, A61P3/10, A61K9/14, A61K38/28
【公开号】CN105193751
【申请号】CN201510664562
【发明人】孙民富
【申请人】孙民富
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2015年10月16日