有恒定高暴露水平的奥曲肽贮库制剂的制作方法
【专利说明】有恒定高暴露水平的奥曲肽贮库制剂
[0001] 本申请是中国专利申请200980150314. 7的分案申请，原申请的申请日是2009年 12月14日，名称是"有恒定高暴露水平的奥曲肽贮库制剂"。
[0002] 本发明涉及包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐及某些线形聚丙交 酯-共-乙交酯聚合物（PLGA)的缓释制剂。
[0003] 本发明的这些药物组合物意欲用于特别是肢端肥大患者的长期维持治疗以及与 恶性类癌瘤和作用于血管的肠肽瘤（血管活性肠肽瘤）有关的严重腹泻和潮红的治疗。
[0004] 肽类药物通常全身性施用，例如经胃肠道外施用。但是，胃肠道外施用可能是疼痛 的并可引起不适，尤其对于反复每日施用而言如此。为了将给患者注射的次数减到最小，药 物应当作为贮库制剂施用更有利。使用可注射贮库制剂的共同缺点是在整个释放过程中血 浆水平的波动，例如峰水平高以及血浆水平接近于零。
[0005] 本发明现提供了固体提供高暴露水平的改善的贮库制剂。另外，本发明的贮库制 剂迅速地达到暴露水平，即，具有短的迟滞相甚至没有迟滞相。本发明的贮库制剂包含作为 活性成分（原料药）的奥曲肽或其可药用盐。奥曲肽是具有下式的促生长素抑制素类似 物：
[0007] 活性成分可以是奥曲肽的可药用盐形式，例如与如无机酸、聚合酸（polymeric acid)或有机酸形成的酸加成盐，例如与盐酸、乙酸、乳酸、枸橼酸、富马酸、丙二酸、马来酸、 酒石酸、门冬氨酸、苯甲酸、琥珀酸或扑酸（双羟萘酸）形成的酸加成盐。酸加成盐可以作 为单价或二价盐而存在，这例如取决于加入的是1个还是2个酸当量。优选奥曲肽的扑酸 单盐。
[0008] 为了有效地控制肢端肥大患者的hGH和IGF-1水平，要求至少1. 5ng/ml、l. 8ng/ml 或2ng/ml的恒定高水平的奥曲肽血浆水平以控制疾病（治疗靶血浆浓度）。已证实，建立 一种能在延长的时间实现这样高的血浆水平的PLGA贮库制剂是非常有挑战性的。迄今为 止，所描述的奥曲肽贮库制剂还没有能够在50天以上的延长的时间里在12mg/kg体重剂量 的家兔（雄性新西兰白兔（Hsdlf，新西兰），到达时（Harlan荷兰）~3kg±20% )中符合 靶血浆水平。已描述了包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐和聚丙交酯-共-乙交酯 聚合物（PLGA)的缓释制剂，例如，在GB2265311或W02007/071395中。但是，现有技术制剂 显示出如图1中所述的批1-2的长阶段的低水平（"迟滞相"），和/或如图1中所述的批 1-2和1-3的扩散控释和溶蚀控释之间的"谷"。
[0009] 现已出人意料地发现根据本发明，包含两种不同的具有丙交酯：乙交酯共聚单体 (L : G)比例75 : 25和不同粘度的线形PLGA聚合物制剂提供了有利的释放曲线，特别是 在迟滞相或谷方面。已发现本发明的制剂能够在例如至少50天的延长的时间段里提供至 少1. 5ng/ml、l. 8ng/ml或2ng/ml的持续高的奥曲肽血衆水平。因此，在持续时间里有利的 释放曲线对缓释制剂特别适宜，其与目前上市的每28天施用一次的奥曲肽缓释制剂（也称 作Sandostatin⑩:LAR? )相比，可应用更长时间。
[0010] -方面，本发明提供了包含L : G比例均为75 : 25但具有不同的固有粘度的两 种不同PLGA聚合物混合的奥曲肽贮库制剂。不同的聚合物优选具有不同的端基，例如酯基 和羧基端基。所述制剂在家兔中肌内（i.m.)注射后在至少50天、优选至少2个月显示出 恒定的高暴露。此外，本发明的贮库制剂至达到治疗靶水平时显示出短的迟滞相。对于单 次注射，本发明制剂的在初始释放和达到治疗靶血浆浓度之间的典型迟滞相短于12天，例 如在4至12天或6至10天。
[0011] 药物的粒度分布影响药物从贮库形式中的释放性质。用于制备贮库制剂的药物是 结晶或无定形粉末形式。优选粒度为约0. 1微米至约15微米（99% > 0. 1微米，99% < 15 微米）、优选1至小于约10微米（90% > 1微米，90% < 10微米）的无定形粉末。药物优 选经过微粉化过程以呈现所需的粒度分布。
[0012] 本发明还提供了包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐的缓释药物组合物 (贮库制剂），所述的奥曲肽或其可药用盐被加入在例如微粒、植入物或半固体制剂形式的 聚（丙交酯-共-乙交酯）（PLGA)的基质中。
[0013] 根据本发明的药物组合物允许需要的患者（优选人）在至少45天、至少50天、 至少60天、至少75天、至少90天的时间段持续释放活性成分。本发明的药物组合物允许 在60至120天持续释放活性成分。在活性成分释放期间，奥曲肽的血浆水平在治疗范围 内。可以理解，奥曲肽的准确剂量将取决于多种因素，包括所治疗的病症、所治疗病症的严 重性、受治疗者的体重和治疗的持续时间。本发明有利的释放特性允许本发明的药物组合 物与现有技术制剂相比有更长的施用间隔。迄今为止，尚没有比每28天一次更长的给药间 隔的奥曲肽贮库制剂被批准用于治疗。本发明的贮库制剂目前由于其有利的释放特性，适 于每2个月（例如每8周或每60天）、最长每4个月（例如每16周或每120天）施用一 次。在一个优选的实施方案中，本发明的贮库制剂每3个月（例如每12周或每90天）施 用一次。
[0014] 出人意料的是，通过在本发明的药物组合物中使用2种不同的线形PLGA可以显著 减少血浆水平的波动。
[0015] 药物被掺入到包含两种不同的线形聚丙交酯-共-乙交酯聚合物（PLGA)的可生 物降解的聚合物基质中。PLGA具有的丙交酯：乙交酯单体的比例为75 : 25。
[0016] 本发明的PLGA具有的分子量（Mw)范围为1，000至500, OOODa，优选5, 000至 100,000Da。聚合物的结构是线形的。
[0017] 本发明的PLGA在氯仿中的固有粘度（IV)在0.9dl/g以下，优选在0.8dl/g以下， 优选在〇. 6dl/g以下，更优选在0. 1-0. 5dl/g。可以通过测定流出时间（flow time)的常规 方法、如例如在"欧洲药典"（1997,第17-18页（毛细管法））中描述的那样来测定固有粘 度。除非另有说明，这些粘度已经于25°C在氯仿中在0. 1%的浓度下测定。
[0018] 本发明的PLGA的端基可以但不限于是羟基、羧基、酯基等。
[0019] 贮库制剂的药物含量（载药量）的范围为1%至30%，优选10%至25%，更优选 15%至20%。载药量被定义为作为游离碱的药物与PLGA制剂总质量的重量比。
[0020] 适宜的聚合物是众所周知的，但不限于可以作为如下商品自商业途径得到的那 些勃林殷格翰国际公司（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co. KG)，殷格翰，德国；LACT.EL·?,美国/都爱特（DURECT)公司，Pelham，AL，美国； MEDISORB?，Lakeshore，Inc.，剑桥，MA，美国；PURASORB?，'普拉克生物化学 公司（PURAC biochem BV)，Gorinchem，荷兰。本发明特别优选的聚合物是Resomer? RG 752H 和 Res:〇me*#RG 753S。
[0021] 本发明的药物组合物可以在无菌条件或非无菌条件下制备并最终通过γ照射进 行灭菌。优选最后通过γ照射进行灭菌，从而产生具有尽可能高的无菌保证的产品。
[0022] 本发明的药物组合物还可以含有一种或多种0. 1 %至50%量的调节释放行为的 药物赋形剂。这类物质的实例有：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠（CMC-Na)、 糊精、聚乙二醇、适宜的表面活性剂如泊洛沙姆（还称为（氧乙烯-氧丙烯）嵌段聚合物）、 已知的且以商品名吐温:# (例如吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温65、吐温85、吐温 21、吐温61、吐温81)可市售得到的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯如 已知的且以商品名司盘可市售得到的类型的那些、卵磷脂、无机盐如碳酸锌、氢氧化镁、碳 酸镁或鱼精蛋白如人鱼精蛋白或鲑鱼精蛋白或者带有胺残基的天然或合成的聚合物如聚 赖氨酸。
[0023] 本发明的药物组合物可以就组成、分子量和/或聚合物结构而言不同的聚合物的 贮库制剂混合物或聚合物掺合物。聚合物掺合物在本文中被定义为2种不同线形聚合物在 同一植入物或微粒中的固体溶液或混悬剂。相比而言，贮库制剂混合物在本文中被定义为 两种具有不同组成的贮库制剂如植入物或微粒或半固体制剂的混合物，每种贮库制剂含有 一种或多种PLGA。优选其中两种PLGA作为聚合物掺合物存在的药物组合物。
[0024] 本发明的药物组合物可以是植入物、半固体（凝胶）、注射后可在原位固化的液体 溶液或混悬剂或者微粒的形式。优选微粒。包含奥曲肽或其可药用盐的微粒的制备是已知 的，例如在US5, 445, 832或US5, 538, 739中被公开。
[0025] 本发明的以下部分集中在聚合物微粒上，虽然这些描述同样可应用于植入物、半 固体和液体。
[0026] 本发明的微粒可以具有的直径为数亚微米至数毫米，例如约0. 01微米至约2mm， 例如约0. 1微米至约500微米。对于药物微粒而言，直径最多为约250微米，例如10至200 微米，优选10至130微米，更优选10至90微米。
[0027] 本发明的微粒可以例如在预充式注射器或小瓶中与抗凝结剂混合或被抗凝结剂 包被或者被抗凝结剂层覆盖。适宜的抗凝结剂例如包括甘露醇、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、氯化 钠或水溶性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇，例如具有上述性质的那些。
[0028] 更详细地对微粒描述了本发明的贮库制剂的制备方法。
[0029] 微粒可以通过本领域已知的数种方法来制备，例如凝聚或相分离、喷雾干燥、油包 水（W/0)或水包油包水（W/0/W)或水包油包固体（S/0/W)乳化/混悬法且然后进行溶剂提 取或溶剂蒸发。乳化/混悬法是优选的方法，该方法包括以下步骤：
[0030] ⑴制备有机内相，包括
[0031] (ia)将一种或多种聚合物溶解在适宜的有机溶剂或溶剂混合物中；
[0032] 任选将适宜的添加剂溶解/分散；
[0033] (ib)将药物在由步骤（ia)得到的聚合物溶液中溶解/混悬/乳化；
[0034] (ii)制备含有稳定剂和任选的、但优选的缓冲盐的水性外相；
[0035] (i i i)将有机内相与水性外相混合，例如采用产生高剪切力的装置、例如用转 子-定子混合器（涡轮）或静态混合器将有机内相与水性外相混合，以形成乳剂；和
[0036] (iv)通过溶剂蒸发或溶剂提取使微粒硬化；洗涤微粒，例如用水洗涤微粒；收集 微粒并干燥，例如冷冻干燥或在真空下干燥，将微粒过140 μ m筛。
[0037] 适用于聚合物的有机溶剂例如包括乙酸乙酯、丙酮、THF、乙腈或卤代烃如二氯甲 烷、氯仿或六氟异丙醇。
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