使用薄荷醇和/或冰素治疗或预防抑郁的制作方法
【专利说明】使用薄荷醇和/或冰素治疗或预防抑郁
[0001]背景
[0002]概括而言，本申请涉及用于预防或治疗抑郁的方法和组合物。更具体而言，本申请涉及包含薄荷醇或冰素(Icilin)中的至少一种的组合物，还涉及施用这类组合物的方法。
[0003]重度抑郁(severe depress1n)是一种长期的、复发性的疾病，其通常难以诊断。此外，许多患者患有轻度或中度严重性的抑郁。常规的抗抑郁药仍然具有许多阻碍有效治疗抑郁的限制。谷氨酸能系统可以是抗抑郁治疗的潜在靶标。谷氨酸拮抗剂抑制谷氨酸与NMDA受体结合，从而能避免Ca2+蓄积并因此能避免兴奋性中毒(excitotoxicity)。然而，谷氨酸拮抗剂的使用存在巨大障碍，因为治疗干扰标准条件下谷氨酸的正常作用。
[0004]对用于治疗或预防精神疾病和/或障碍、不显示出已知抗抑郁药的不良副作用的化合物存在需求。许多患者关注能最小化与高剂量药物相关的副作用和/或产生另外的临床益处的替代疗法。因此，对开发可用于治疗精神疾病/障碍、预防精神疾病/障碍例如抑郁的发生和稳定情绪的化合物以及药物组合物和/或膳食组合物存在原来越多的关注。
[0005]概述
[0006]本发明的发明人令人惊奇地、预料不到地发现，来自香料的几种活性化合物能抑制新皮质和杏仁核中的神经活动，所述化合物是瞬时感受器电位M8 (transient receptorpotential M8, TRPM8)通道激动剂薄荷醇。虽然冰素的结构与薄荷醇无关，但是本发明的发明人发现了与TRPM8离子通道合成超激动剂冰素相同的作用。
[0007]因此，在一个一般性的实施方案中，本申请提供了用于治疗抑郁的方法。所述方法包括给具有抑郁的个体施用治疗有效量的选自薄荷醇、冰素及其组合的化合物。
[0008]在一个相关的实施方案中，所述抑郁选自单相抑郁(unipolar depress1n)、双相抑郁(bipolar depress1n)、急性抑郁、慢性抑郁、亚慢性抑郁(sub-chronicdepress1n)、精神抑郁症(dysthymia)、产后抑郁(postpartum depress1n)、更年期抑郁症状(climacteric depressive symptoms)、季节性情感障碍及其组合。
[0009]在一个相关的实施方案中，所述组合物被定期施用至少1年。所述组合物可以每天施用。
[0010]在一个相关的实施方案中，所述组合物选自药剂、食物产品和食物产品补充剂。
[0011]在另一个实施方案中，提供了用于预防抑郁的方法。所述方法包括给具有抑郁风险的个体施用治疗有效量的选自薄荷醇、冰素及其组合的化合物。
[0012]在一个相关的实施方案中，所述抑郁选自单相抑郁、双相抑郁、急性抑郁、慢性抑郁、亚慢性抑郁、精神抑郁症、产后抑郁、更年期抑郁症状、季节性情感障碍及其组合。
[0013]在一个相关的实施方案中，所述组合物被定期施用至少1年。所述组合物可以每天施用。
[0014]在一个相关的实施方案中，所述组合物选自药剂、食物产品和食物产品补充剂。
[0015]在另一个实施方案中，提供了用于治疗或预防抑郁的组合物。所述食物产品包含治疗有效量的选自薄荷醇、冰素及其组合的化合物。
[0016]在一个相关的实施方案中，所述组合物是药剂。
[0017]在一个相关的实施方案中，所述组合物是食物产品。所述食物产品可以包含选自蛋白质、碳水化合物、脂肪及其组合的组分。
[0018]在一个相关的实施方案中，所述组合物是食物产品补充剂。
[0019]本申请的一个优点是比谷氨酸拮抗剂更有效和/或更安全地预防或治疗抑郁。
[0020]本申请的另一个优点是在不干扰标准条件下谷氨酸的正常作用的情况下预防或治疗抑郁。
[0021]本申请的另一个优点是用能容易地且安全地用在食物产品中的化合物预防或治疗抑郁。
[0022]本申请的另一个优点是通过靶向于神经元放电的突触前阶段来预防或治疗抑郁。
[0023]本申请的另一个优点是通过靶向于神经元放电的突触前阶段、同时降低兴奋性中毒的可能性来预防或治疗抑郁。
[0024]本申请的另一个优点是用能在香料中发现的天然存在的化合物预防或治疗抑郁。
[0025]本申请的另一个优点是在具有可忍受的副作用或没有副作用的情况下预防或治疗抑郁。
[0026]另外的特征和优点如本文所述，并且可以从下面的详细描述和附图中变得显而易见。
[0027]附图简要说明
[0028]图1显示了能用在本申请的组合物的实施方案中的化合物的化学结构。
[0029]图2显示了在不存在(对照)和存在TRPM8配体(芳樟醇、冰素或薄荷醇)的情况下外侧杏仁核谷氨酸能神经元中(小鼠脑切片中)的全细胞电流钳记录图。
[0030]图3显示了在每个5min记录期间(洗脱lOmin)随着细胞外应用的gabazine (GABAA阻滞剂)的浓度增加外侧杏仁核谷氨酸能神经元中(小鼠脑切片中)的全细胞电流钳记录图。
[0031]图4显示了外侧杏仁核谷氨酸能神经元中(小鼠脑切片中)的全细胞电流钳记录图，其显示了增强的猝发(burst)细节。
[0032]图5显示了在每个5min记录期间(洗脱lOmin)随着细胞外应用的gabazine (GABAA阻滞剂)的浓度增加(同时在暴露于不同浓度的gabazine之前10分钟或在暴露于不同浓度的gabazine期间还细胞外应用250 μ Μ薄荷醇)外侧杏仁核谷氨酸能神经元中(小鼠脑切片中)的全细胞电流钳记录图。
[0033]详细描述
[0034]除非另有说明，否则本文所表达的所有百分比均是以占组合物的总重的重量计的。当提及pH时，数值对应于用标准设备在25°C测定的pH。除非上下文清楚地有相反表示，否则本申请以及所附的权利要求书中所用的单数形式“一种”、“一个”和“该”、“所述”包括所指物的复数。本文所用的“约”应理解为是指数字周围范围的数。此外，本文的所有数值范围均应理解为包括该范围内的所有整数或分数。本文所公开的食品组合物可以缺少本文未具体公开的任意要素。因此，“包含”包括“基本上由……组成”和“由……组成”。
[0035]作为非限制性实例，本文所用的“抑郁”包括单相抑郁、双相抑郁、急性抑郁、慢性抑郁、亚慢性抑郁、精神抑郁症、产后抑郁、更年期抑郁症状和季节性情感障碍。
[0036]“预防”包括降低抑郁的风险和/或严重性。术语“治疗”、“处理”和“缓解”包括预防性或防止性处置(预防所靶向的病理学病症或障碍和/或减缓其发展)和治愈性、治疗性或疾病改善性处置，包括治愈、减缓、减轻诊断的病理学病症或障碍的症状和/或阻止其进展的治疗措施；以及治疗有感染疾病风险的或疑似已经感染了疾病的患者和患病或已经被诊断为患有疾病或医学病症的患者。该术语不必然表示对个体治疗至完全恢复。术语“治疗”和“处理”还指维持和/或促进未患病、但可能易于发生不健康情况的个体的健康。术语“治疗”、“处理”和“缓解”还旨在包括加强或增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。术语“治疗”、“处理”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食控制或者用于预防或防止疾病或病症的膳食控制。治疗可以是患者-或医生-相关的。
[0037]本文所用的“治疗有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量，或更概括地是减轻症状、控制疾病进展或给个体提供营养、生理或医学益处的量。
[0038]“动物”包括、但不限于哺乳动物，其包括、但不限于啮齿动物、水生动物、家养动物例如狗和猫、农场动物例如绵羊、猪、牛和马、以及人。如果使用“动物”、“哺乳动物”或其复数形式，则这些术语也适用于能显示出或在传代的情况下显示出效果的任意动物。本文所用的术语“患者”应理解为包括接受或预期接受治疗、如本文所定义的治疗的动物、尤其是哺乳动物、更尤其是人。尽管术语“个体”和“患者”在本文中通常用于指人，但是本申请并不限于此。因此，术语“个体”和“患者”是指具有能受益于所述治疗的医学病症或处于其风险中的任意动物、哺乳动物或人。
[0039]本文所用的“食物产品”和“食品组合物”应理解为包含任意数量的任选的另外的成分，包括常规食品添加剂，例如一种或多种蛋白质、碳水化合物、脂肪、酸化剂、增稠剂、缓冲剂或用于pH调节的物质、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、矫味剂、矿物质、渗透压调节剂(osmotic agent)、药学上可接受的载体、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、组织形成剂和/或维生素。所述任选的成分可以以任意适合的量添加。
[0040]如上文所述，本发明的发明人令人惊奇地、预料不到地发现，来自香料的活性化合物一瞬时感受器电位M8 (TRPM8)通