道激动剂薄荷醇一能抑制新皮质和杏仁核中的神经活动。虽然冰素的结构与薄荷醇无关，但是本发明的发明人发现了与TRPM8离子通道合成超激动剂冰素相同的作用；然而，冰素在人和动物中均产生极端冷觉。这些天然化合物通过以下方式降低神经兴奋性:1)增加触发动作电位的阈值并且因此增加在新皮质中触发动作电位所需的电流的量；和2)中断更高刺激水平下的动作电位，其最可能与新皮质和外侧杏仁核中Na+通道的使用依赖性阻滞相关。这些活性化合物改变放电模式、尤其是更高刺激水平下的放电模式，其中动作电位(AP)振幅的进行性和显著性减小发生至AP的完全中断。
[0041]不希望受理论束缚，发明人认为，与神经保护性谷氨酸拮抗剂相比，所选择的香料活性化合物、即薄荷醇和冰素的潜在机制解决了两个主要问题:1)薄荷醇和冰素靶向于AP的突触前阶段，从而降低了活性并减少了谷氨酸释放，这显著降低了达到兴奋性中毒水平的可能性；和2)薄荷醇和冰素在高刺激情况下更强地起作用。与典型地抑制谷氨酸结合NMDA受体的谷氨酸拮抗剂不同，薄荷醇和冰素降低神经元活性并且靶向于放电的突触前阶段，以至于更早一步降低了兴奋性中毒的可能性。
[0042]因此，本申请所提供的组合物包含治疗有效量的薄荷醇或冰素中的至少一种。在一个实施方案中，通过给需要其的个体施用包含薄荷醇或冰素中的至少一种的组合物治疗或预防抑郁。例如，包含薄荷醇或冰素中的至少一种的组合物可以被施用于具有抑郁的个体以治疗所述抑郁。所述的抑郁可以是单相抑郁、双相抑郁、急性抑郁、慢性抑郁、亚慢性抑郁、精神抑郁症、产后抑郁、更年期抑郁症状、季节性情感障碍及其组合。在一个实施方案中，所述组合物被定期施用至少1年、优选至少2年、更优选至少3年、甚至更优选至少4年、最优选至少5年。
[0043]可以将薄荷醇和/或冰素各自以0.0015mg/kg体重一 400mg/kg体重、优选0.lmg/kg体重一 300mg/kg体重、更优选1.0mg/kg体重一 200mg/kg体重、最优选10.0mg/kg体重一100mg/kg体重的日剂量施用于个体。例如，可以将薄荷醇和/或冰素各自以0.0015mg/kg体重一 0.01mg/kg 体重、0.01mg/kg 体重一 0.lmg/kg 体重、0.lmg/kg 体重一 1.0mg/kg 体重、1.0mg/kg 体重一 10.0mg/kg 体重、10.0mg/kg 体重一 100.0mg/kg 体重、100.0mg/kg 体重一200.0mg/kg 体重、200.0mg/kg 体重一 300.0mg/kg 体重、或 300.0mg/kg 体重一 400.0mg/kg体重的日剂量施用于个体。
[0044]包含薄荷醇或冰素中至少一种的组合物可以是药剂、食物产品或食物产品补充剂。所述补充剂可以是例如片剂、胶囊、锭剂(pastille)或液体的形式。所述补充剂可以进一步含有保护性亲水胶体(例如树胶、蛋白质、改性淀粉)、粘合剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣物料、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油、脂肪、蜡、卵磷脂等)、吸附剂、载体、填充剂、共用化合物、分散剂、湿润剂、加工助剂(溶剂)、流动剂(flowing agent)、味道掩蔽剂、增重剂(weighting agent)、胶冻剂(jellifying agent)和成凝胶剂(gel forming agent)。所述补充剂还可以含有常规药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括、但不限于水、任意来源的明胶、植物胶(vegetable gums)、木质素磺酸盐(ligninsulfonate)、滑石粉、糖、淀粉、阿拉伯胶、植物油、聚亚烧基二醇、矫味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、湿润剂、填充剂等。
[0045]可以将补充剂作为可摄入的载体或支持物加入到消费者可接受的产品中。这类载体或支持物的非限制性实例有药物、食品组合物和宠物食品组合物。食品和宠物食品组合物的非限制性实例有奶、酸奶、凝乳、干酪、发酵乳、基于奶的发酵产品、基于发酵谷物的产品、基于奶的粉末、人乳、早产儿配方、婴儿配方、口服补充剂和管饲产品。
[0046]在一个实施方案中，将包含薄荷醇或冰素中至少一种的组合物施用于人。在一个供选的实施方案中，将包含薄荷醇或冰素中的至少一种的组合物施用于非人的动物、优选猫或狗。有利地，可以将所述组合物由其主人提供给伴侣动物。
实施例
[0047]下面的非限制性实施例提供了开发和支持使用薄荷醇和冰素治疗或预防神经变性障碍这一概念的科学数据。
[0048]用小鼠脑切片研究了薄荷醇、芳樟醇(另一种瞬时感受器电位M8 (TRPM8)通道激动剂)和冰素的作用。杏仁体(amygdaloid complex)位于新皮质和杏仁核中的中颞叶内。杏仁体的外侧和基底外侧核接受来自皮质和丘脑结构的感觉信息，加工该信息，然后直接或通过基底核将该信息传递至中央核。为了对神经元活动进行实验分析，可以用电极电激发来自基底外侧杏仁体的突触响应，并且可以测定动作电位。
[0049]图2显示了不存在芳樟醇、薄荷醇或冰素的情况下(对照)的记录和存在芳樟醇、薄荷醇或冰素的情况下的记录。在高度去极化的膜电位(约_30mV)下施加2.5s的矩形脉冲。记录显示，在TRPM8配体存在下，在高度去极化水平下，钠快通道的失活比对照更迅速地发生，从而避免了进一步的神经元放电。
[0050]图3显示了在每个5min的记录期间(lOmin洗脱)增加细胞外应用的GABA A阻滞剂gabazine的浓度的记录。如所示的那样，由于大量的突触前放电，神经元自发地呈现动作电位猝发。图4描绘了增强的猝发之一的细节，并且显示在单个猝发中能观察到连续的动作电位。与图3相比，图5显示了在相同条件下的记录，S卩，在每个5min的记录期间(lOmin洗脱)增加细胞外应用的gabazine的浓度，不同的是在图5中，在暴露于不同浓度的gabazine之前10分钟以及在暴露于不同浓度的gabazine期间细胞外应用薄荷醇250 μ M。如图中所示，神经元显示完全不存在自发性猝发或者存在的自发性猝发大大减少(比较图5与图3)。
[0051]这些实验结果证实，薄荷醇和冰素增加了触发动作电位的阈值，并且因此增加了在新皮质中触发动作电位所需的电流量，并且还中断了在更高刺激水平下的动作电位。
[0052]应当理解的是，对本文所述的目前优选的实施方案的各种改变和变型对本领域技术人员而言将是显而易见的。可以在不脱离本发明的精神和范围并且不减少其预期优点的情况下进行这类改变和变型。因此这类改变和变型也被所附的权利要求涵盖。
【主权项】
1.治疗抑郁的方法，其包括给具有抑郁的个体施用治疗有效量的选自薄荷醇、冰素及其组合的化合物。2.权利要求1的方法，其中所述抑郁选自单相抑郁、双相抑郁、急性抑郁、慢性抑郁、亚慢性抑郁、精神抑郁症、产后抑郁、更年期抑郁症状、季节性情感障碍及其组合。3.权利要求1的方法，其中所述组合物被定期施用至少1年。4.权利要求3的方法，其中所述组合物被每日施用。5.权利要求1的方法，其中所述组合物选自药剂、食物产品和食物产品补充剂。6.预防抑郁的方法，其包括给处于抑郁风险中的个体施用治疗有效量的选自薄荷醇、冰素及其组合的化合物。7.权利要求6的方法，其中所述抑郁选自单相抑郁、双相抑郁、急性抑郁、慢性抑郁、亚慢性抑郁、精神抑郁症、产后抑郁、更年期抑郁症状、季节性情感障碍及其组合。8.权利要求6的方法，其中所述组合物被定期施用至少1年。9.权利要求8的方法，其中所述组合物被每日施用。10.权利要求6的方法，其中所述组合物选自药剂、食物产品和食物产品补充剂。11.用于治疗或预防抑郁的组合物，其包含治疗有效量的选自薄荷醇、冰素及其组合的化合物。12.权利要求11的组合物，其中所述组合物是药剂。13.权利要求11的组合物，其中所述组合物是食物产品。14.权利要求13的组合物，其中所述食物产品包含选自蛋白质、碳水化合物、脂肪及其组合的组分。15.权利要求11的组合物，其中所述组合物是食物产品补充剂。
【专利摘要】本发明提供了用于治疗或预防抑郁的组合物，所述组合物含有治疗有效量的选自薄荷醇、冰素及其组合的化合物。本发明还提供了治疗或预防抑郁的方法，所述方法包括施用这类组合物。
【IPC分类】A61K31/045, A61P25/24, A61K31/513
【公开号】CN105263481
【申请号】CN201480029644
【发明人】S·卡马乔, 冈萨雷斯 S·米奇里格, 库特 J·勒, H·马克莱姆, M·派佐里
【申请人】雀巢产品技术援助有限公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2014年5月23日
【公告号】CA2908378A1, EP3003294A1, US20160108005, WO2014187943A1