用于放射性同位素结合微粒的组合物和相关方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年3月13日提交的名称为"COMPOSITIONSANDASSOCIATED METHODSFORRADIOISOTOPE-BINDINGMICROPARTICLES" 的美国临时专利申请 No. 61/779, 712的权益，所述临时专利申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
[0003] 本公开大体上涉及含有放射性同位素的微粒的组合物，其递送方法，其治疗使用 方法，以及其试剂盒。在某些方面，本公开涉及用于递送含有放射性同位素的聚合物微球来 治疗某些癌症的组合物和方法。
【附图说明】
[0004] 图1是在冻干后且在偶联至螯合剂之前的实例4的微粒的显微镜图像。
[0005] 图2是在偶联至螯合剂的第一程序（procedure)之后且在声波处理之前的实例4 的微粒的显微镜图像。
[0006] 图3是在偶联至螯合剂的第一程序之后且在声波处理之后的实例4的微粒的显微 镜图像。
[0007] 图4在偶联至螯合剂的第二程序之后且在声波处理之前的实例4的微粒的显微镜 图像。
[0008] 图5是在偶联至螯合剂的第二程序之后且在声波处理之后的实例4的微粒的显微 镜图像。
[0009]图6是在冻干前且在偶联至螯合剂之前的实例5的微粒的显微镜图像。
[0010] 图7是在冻干后且在偶联至螯合剂之前的实例5的微粒的显微镜图像。
[0011] 图8是在偶联至螯合剂之后的实例6的微粒的显微镜图像。
[0012]图9是在偶联至螯合剂之后的实例7的微粒的显微镜图像。
[0013]图10是在偶联至螯合剂之后且在筛分后的实例7的微粒的显微镜图像。
[0014]图11是在偶联至螯合剂之后且在筛分后的实例7的微粒的另一个显微镜图像。
【具体实施方式】
[0015] 本公开提供含有放射性同位素的微粒的组合物，其递送方法，其治疗使用方法，以 及其试剂盒。
[0016] 治疗性血管栓塞术被用于在体内治疗或预防某些病理情况。一般来说，它们是在 成像控制下使用导管或注射器进行以将固体或液体栓塞剂定位在目标血管中。
[0017] 栓塞可以用来部分地或完全地闭塞多种器官（包括大脑、肝脏和脊髓）的血管，这 导致血流量减少或血管完全闭塞。栓塞的一种应用是停止或减少出血情况下的血流量。另 一种应用是停止递送血液供应和营养物质到组织，例如，以减少或禁止血液供应到实体肿 瘤。在血管畸形的情况下，栓塞可以使血液流向正常组织，有助于手术并限制出血风险。根 据病理状况，栓塞可用于临时性以及永久性治疗目标。
[0018] 栓塞已经用多种材料进行，例如小片的耐用物品，包括玻璃、聚乙烯醇粒子、明胶 粒子、液体栓塞产品和球状固体水凝胶。市售的栓塞材料可能难以看到或在体内追踪，因为 它们是相对透明的，在施用之前和期间在正常光线下不能清楚地看到，或者在施用后难以 检测，因为它们不透射线并且缺乏使其可使用磁共振成像、超声或核医学程序检测的特征。
[0019] 生物相容性聚合物材料（包括血管闭塞栓子）的标记可用于适当地检测、控制和/ 或研究所植入或注射材料的效果。化学染料、磁共振剂和造影/不透射线剂都已经用来提 供这些目的。占植入材料的绝大多数的聚合物材料的不透射线的标记受到了最多的关注。 为了提高聚合物的放射线可见性，可向聚合物中掺入重元素以增加平均电子密度和比重。 然而，不透射线的聚合物材料仅通过X射线可见，这可能不适于在特定的医学情形中使用。 另一种用于标记生物相容性聚合物材料的方法将是有利的。
[0020] -种潜在的方法是通过同位素标记，包括用放射性同位素标记。用放射性同位素 标记的生物相容性聚合物材料可能在治疗上有用，例如来治疗肿瘤，以及用于分析性或诊 断性目的。
[0021] 然而，某些放射性同位素与聚合物微粒的连接具有挑战性。必须在用于标记的同 位素活性与所选的聚合物材料类型之间找到平衡，因为放射性可能影响聚合物的物理稳定 性。在一些情况下，降解聚合物材料的同位素的使用对于例如可生物降解的聚合物材料可 为有利的。在其他情况下，更耐用的聚合物材料的使用是有利的。也应考虑放射性同位素 与微粒缔合的方式（即，共价或离子性）和时间选择（即在即将注射/植入之前或在微粒 聚合期间），并且也将可能随用途而定。
[0022] 另外，用于放射性核素治疗的微粒（微球）的开发因难以测定微球的体内生物分 布而复杂化。微粒的生物分布对于放射疗法是重要的，因为微粒与肿瘤或待治疗的生理区 域应紧密物理接近。将材料与能够发射可检测的无危险的信号的微粒缔合可为有用的，所 述信号将允许测定组织中的辐射剂量分布。因此，逃脱有效的放射疗法的任何肿瘤组织 ("冷点"）可以被检测到，并且将指示再次治疗。这种信号的实例是适当能量的γ光子 (伽马光子）。发射适于诊断成像的γ光子的放射性同位素包括锝-99m、铟-111、镓-67、 碘-131、钬-166、铼-188、铼-186、镧-140、钐-153、镝-166、铒-169、镱-175、镥-177和 铊-201。类似地，可使用1SF(作为其阴离子），但1SF不直接发射γ光子；其发射正电子， 所述正电子与周围的电子反应产生γ光子。
[0023] 大多数临床放射性药物是并有γ发射放射性核素的诊断剂，所述放射性核素由 于其配位配体的物理或代谢性质而在静脉内注射后定位于特定器官中。所得图像可以反映 器官结构或功能。这些图像是通过检测由放射性分子发射的电离辐射分布的γ相机获得 的。
[0024] 哺乳动物癌症通常是使用γ相机来鉴定，所述γ相机通过检测由给与经历全身 扫描的患者的放射性药物所发射的辐射而提供体内潜在肿瘤的图像。在这些系统方法中， 疑似肿瘤区域收集较高浓度的放射性药物，其产生较高的计数率以及因此肿瘤区域与其周 围之间的可检测对比度。
[0025] γ相机具有将由患者身体发射的γ光子聚集的准直器、将γ光子转化成光线光 子或闪烁的闪烁器，和光电倍增管阵列，所述光电倍增管中的每个将闪烁转化成电脉冲。这 种检测系统之后是处理和显示单元，其可用于获得在采集图像期间放射性同位素在患者中 的分布的图像投影。
[0026] 在放射性核素疗法中使用生物相容性聚合物材料表明，放射性标记的微粒（包 括微球）可为罹患多种类型的癌症的患者提供有前途的治疗选择。对于具有非常差的 预后和/或不具有其他适当疗法的癌症，例如肝脏的原发性和转移性恶性肿瘤，这种治 疗选择可能是特别理想的。经由肝动脉递送微粒希望对于原发性和转移性肝癌特别有 效，因为这些肿瘤相比于正常肝组织是充分血管化的并且从肝动脉接收其大部分血液供 应。另外，许多种类的放射性标记的粒子和放射性核素已经测试用于包括肝脏、肺、舌、脾 脏和四肢软组织的器官中的多种肿瘤的局部治疗。参见例如Gonsalves等，ExpertRev. Gastroenterol.Hepatol.(胃肠病学及肝病学专家评论）2 (4) ,453-456 (2008);和Liepe 等，CancerBiotherapyandRadiopharmaceuticals(癌症生物疗法和放射性药物）， 15(3), 261-265(2000) 〇
[0027] 相比于通过放射性射束进行外部递送，放射性的内部递送允许使用较小穿透性的 放射源，并且根据定义，无需横穿健康组织以到达靶标。因此，利用放射性微粒进行肿瘤血 管床的栓塞允许直接向肿瘤递送大辐射剂量，同时最小化向周围组织的辐射损伤。就地辐 射也可以减轻再通（与粒子栓塞相关的缺点）。这种类型的治疗提供了合适的放射性粒子 (例如，高能β发射体）的高选择性施用以向肿瘤递送高剂量的治疗辐射，其中对周围组织 的损伤尽可能小。
[0028] 与在中子活化后发射β粒子的材料相缔合的玻璃、树脂、白蛋白和聚合物微粒已 被描述。基于聚合物的微粒相比于其他材料具有许多优点，特别是其近等离子体密度、生物 相容性，和如果需要的话，其进行生物降解的能力。可通过通常在反应器核心内或接近反应 器核心处使β粒子缔合材料经受高通量的热中子来实现中子活化。
[0029] 可通过经由导管进行放射性栓塞或用针直接注射微粒至肿瘤中来治疗具有原发 性或转移性肿瘤的患者。以前的研究描述，经由导管向患者施用微粒，由此将导管尖端置于 肝动脉中。粒子最终进入并固定在肝脏和肿瘤的微血管中，保留至放射性同位素完全衰变。 肝脏内的血液流动也可通过推注血管收缩剂而短暂地重定向以利于肿瘤，并且然后粒子可 栓塞进入动脉循环中。虽然外部射束照射在高于30-35Gy的剂量下造成放射性肝炎，但使 用这种内部放射性核素疗法，肝脏可耐受高达80-150Gy。在这种治疗后，通常报道患者寿命 增加、疼痛缓解、肿瘤反应和总体临床改善。
[0030] 用于微粒栓子的商业放射性粒子可含有放射性β发射粒子和化学染料、磁共振 剂或造影剂。然而，一般来说，这些微粒缺乏使其可使用核医学程序如通过γ相机可视化 来检测的特征。
[0031] 因此，需要对一般性可植入或可注射聚合物材料和特别是小的栓塞材料进行标记 的方法，以使得所述材料可容易地通过放射成像技术来检测。同时，在植入或注射位点，标 记应该是生物相容的和物理稳定的。
[0032] 本公开提供与放射性同位素缔合的聚合物材料，用于制造被标记的聚合物材料的 方法，包含所述材料的可注射溶液和试剂盒，以及在预防性和治疗性应用中使用所述材料 的方法。本公开描述两种经由螯合将放射性同位素与聚合物材料缔合的方法；一种涉及螯 合部分与用于形成材料的聚合物（即呈单体形式）的聚合，并且一种涉及在材料已经初始 聚合后向所述聚合物材料添加螯合部分。在本文中讨论了这些方法。
[0033] I.宙义
[0034] 除非另外明确定义，否则如本文使用的技术术语具有其在本领域中所理解的普通 含义。为清楚起见，对以下术语进行明确定义。
[0035] 冠词"一个"和"一种"在本文中用于指一个或多于一个（即至少一个）语法对象 的物品。例如，"元素"是指一个元素或多于一个的元素。
[0036] 如本文所用，术语"金属"是指具有化学上的金属特性的元素，包括碱金属、碱土金 属、过渡金属、后过渡金属、准金属、稀土金属、镧系元素和锕系元素。金属可能是放射性同 位素。
[0037] 如本文所用，术语"螯合物"或"螯合"是指描述配体（或"螯合剂"）与金属阳离 子（例如，同位素）之间的相互作用的物理化学过程，其中所述金属阳离子是通过至少两个 键与螯合剂缔合，从而限定具有金属的环。所述键可通过任何类型的物理或化学相互作用 形成，包括共价键、离子键或范德华键。
[0038] 如本文所用，术语"放射性核素"是指放射性的同位素（即放射性同位素）或元素。
[0039] 在整个本申请中，对微粒的提及是指形成各种尺寸主体的由聚合物或聚合物组合 制成的粒子，包括可能不规则成形并且形状可能是球形的粒子。微粒包括例如微球或微珠。 微粒可包括与其缔合或螯合的放射性同位素，例如在复合材料中。
[0040] 如本文所用，术语"微球"是指形状基本上为球形并且直径等于或小于约2mm的微 粒。例如，微粒的形状可能基本上是球形的并且直径等于或小于约1mm。
[0041] 如本文所用的"基本上球形的"一般是指接近于完美球体的形状，其被定义为呈现 最低外表面积的体积。具体地，如本文所用的"基本上球形的"是指，当检视粒子的任何横 截面时，平均长径与平均短径之间的差异小于20%，例如小于10%。本文公开的微球的表 面在高达1000倍的放大倍率下看来可能是光滑的。除了粒子之外，所述微球还可包含如本 文所描述和定义的其他材料。
[0042] 如本文所用，短语"使用时间"是指微球被植入患者或受试者中所持续的时段。
[0043] 如本文所用，短语"与…缔合"是指其中两种或更多种物质具有任何类型的物理接 触的状况。例如，当聚合物材料通过任何类型的物理或化学相互作用，例如通过共价键、离 子键或范德华键，或通过浸渍、插入或吸收，与金属或金属粒子"相缔合"时，所述金属粒子 可沉积在聚合物材料的表面上，在材料内，或者如果所述材料是多孔的，则在所述材料的孔 隙内。短语"与…缔合"包括例如螯合。如本文所用，当聚合物材料与金属或金属粒子（例 如，金属阳离子）相缔合时，其被金属或金属化合物粒子"标记"。
[0044] 如本文所用，术语"植入"是指至少部分地放置或包埋在哺乳动物组织内的物质。 "可植入"物质能够通过各种方式放置或包埋在组织内。例如，在本文的含义内，传统的假体 装置是植入物，诸如微粒的物质也是植入物，其被放置在哺乳动物的真皮组织内或被哺乳 动物的真皮组织涵盖。
[0045] 如本文所用，术语"栓塞化"和"栓塞"是指血管的闭塞或阻塞。由于生理条件引 起的血液凝块或栓子，或由于栓塞材料的人工行为，可能发生闭塞或阻塞。在这方面，根据 本发明，栓子不同于植入物。
[0046] 如本文所用，术语"聚合物"和"聚合"是指通过两个或更多个单体单元的化学缔 合形成的分子。所述单体单元通常通过共价键缔合。聚合物中的两个或更多个单体单元可 能都相同，在这种情况下聚合物被称为均聚物。它们也可能是不同的，并且因此聚合物将是 不同单体单元的组合。这些聚合物被称为共聚物。
[0047] 如本文所用，术语"水凝胶"是指包含至少50重量％水的聚合物组合物，并且可以 包含多种聚合物组合物和孔结构。
[0048] 术语"造影增强"是指通过用于监测和检测材料的方法，例如通过射线照相术或荧 光透视法，能够在注射到哺乳动物受试者中期间被监测到的所述材