，并且用另外的缓冲液 将体积调节至200mL。将溶液加热至50°C。过滤水相并且添加过硫酸铵水溶液（0. 34g于5mL 水中）。将混合物倒入含有3. 5g表面活性剂（Arlacel)的1L石蜡油中。通过在60°C下利用 机械搅拌器在288rpm下将水相分散在油相中来形成乳液。添加lmLTEMED(Ν，Ν，Ν'，Ν' -四 亚乙基戊胺）来催化反应。将乳液搅拌至少90分钟，此时添加去离子水并且将悬浮液在 3500rpm下离心5分钟。将微球与上清液分离并用去离子水洗涤四次。
[0240] 如通过在经受聚合的单体混合物中使用的化合物13的量所测定，这些微球含有 约6%的化合物13。
[0241] 实例6和7的微球的分析
[0242] 将由实例6和7形成的每个微球样品悬浮在0. 9%NaCl水溶液中以用于粒度测定 分析（Ellix软件）。结果示于下表中：
[0243]
[0244] 使用与用于分析图像的计算机链接的光学显微镜，评估所述微球的形态和其可分 散性。
[0245] 实例6的微球的显微镜结果示于图8中。如图像中所示，在实例6中形成的微球 是基本上球形的。
[0246] 实例7的微球的显微镜结果示于图9中。如图像中所示，在实例7中形成的微球 是基本上球形的。
[0247] 可将微球过筛以得到所希望的尺寸范围。例如，在获取显微镜图像后将实例6和7 的微球过筛，得到约20μπι至约40μπι的尺寸范围。图10和图11示出实例7的过筛微球 样品的显微镜结果。
[0248] 实例8 :方法2的另一个实例
[0249] 方法2的另一种具体实例为如下：
[0250] 在含有100mL脱矿化水的烧杯中溶解58g氯化钠和27g乙酸钠。添加400mL甘油并 且然后将pH调节为5. 9至6. 1。然后添加90gN-三-羟基-甲基甲基丙烯酰胺、35g化合 物13和10gN，N-亚甲基-双丙烯酰胺。在60-70°C下加热并且添加100mL的热的300mg/ ml明胶溶液。通过添加热水将混合物的总体积调节至980ml并且然后添加20ml的70mg/ ml过硫酸铵溶液和4ml的Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基乙二胺。
[0251] 在50-70°C下在搅拌下将这种溶液倒入石蜡油中。几分钟后，通过温度增加表明丙 烯酸系单体的聚合反应。然后通过倾析回收微球，小心地洗涤，筛选并在高压釜中在缓冲介 质中灭菌。
[0252] 在将球回收后，可借助于25%戊二醛溶液来分配明胶。在4°C下在搅拌下进行处 理过夜。接着用脱矿化水洗涤。
[0253] 铼与偶联至微球的MAG-3配体的罄合
[0254] 经由以下合成路线，MAG-3螯合基团可用于螯合放射性同位素如188铼：
[0255]
[0256] 实例9 :铼与MAG-3链接的微球的罄合
[0257] 在适当pH下的0. 5M磷酸盐缓冲液和含SnCl2二水合物的0. 05NHC1中，用获自 现场lssW/lssRe产生剂的放射性高铼酸盐[lssRe04]处理来自实例4、5、6、7或8中任一者的 微球样品，并使其在60°C下静置30分钟。将样品在1600xg下离心10分钟，除去上清液，并 且所述微球适用于患者的放射性栓塞中。
[0258] 实例10 :铼与MAG-3链接的微球的罄合的另一个实例
[0259] 也可用lmL的lssRe高铼酸钠洗脱液于0.9 %盐水（NaCl于水中）中的溶液处理 来自实例4、5、6、7或8中任一者的微球样品，然后在玻璃小瓶中与30mg抗坏血酸、40mg草 酸钾和7. 8mgSnCl2混合。然后向溶液中添加约5mg微球。可在室温下或在90°C下发生反 应。当溶液被加热时，反应速率增大。在大约一小时后，将微球离心并且可将沉积物用〇. 1N HC1洗涤并用水洗涤两次。
[0260] 本领域的技术人员应认识到或能够仅使用常规实验来确定本文所述发明的特定 实施例的许多等效形式。这些等效形式旨在由以下权利要求书涵盖。
【主权项】
1. 一种微粒，其包含具有约1微米至约2000微米范围内的直径的聚合物，所述聚合物 包含至少一种类型的聚合单体和螯合剂，所述螯合剂被构造以螯合放射性同位素。2. 根据权利要求1所述的微粒，其中所述微粒是微球。3. 根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述聚合物包含选自以下中的至少一 种的一个或多个聚合单体：丙烯酸酯、丙烯酰胺、丙烯酸类、乙烯类、缩醛、烯丙基类、纤维素 类、甲基丙烯酸酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚酯、聚酰亚胺、聚烯烃、聚磷酸酯、聚氨酯、硅酮、苯 乙烯类和多糖。4. 根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述聚合物包含选自以下中的至少一 种的一个或多个聚合单体：明胶、交联明胶、氧化淀粉、藻酸盐、结冷胶、阿拉伯树胶、半乳聚 糖、阿拉伯半乳聚糖、脱乙酰壳多糖、透明质酸酯、硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸乙酰肝素、 硫酸皮肤素、羧甲基纤维素、氧化纤维素、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙二醇甲基丙烯酸酯磷 酸酯、乙烯基膦酸酯、N-[三（羟基甲基）甲基]-丙烯酰胺、N，N-亚甲基-双丙烯酰胺、 Ν'，Ν' -二烯丙基-酒石二酰胺和乙二醛-双丙烯酰胺。5. 根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述聚合物包含选自以下中的至少一 种的一个或多个聚合单体：Ν-[三（羟基甲基）甲基]-丙烯酰胺和丙烯酸钠。6. 根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述聚合物包含Ν-[三（羟基甲基） 甲基]-丙烯酰胺和丙烯酸钠的共聚物。7. 根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述螯合剂选自以下中的至少一种： 巯基乙酰基三甘氨酸、EDTA、EGTA、BAPTA、DOTA、DTPA-单酰胺、D03A、NOTA-Bn、NODASA和 N0DAGA〇8. 根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述螯合剂包含巯基乙酰基三甘氨酸 或巯基乙酰基三甘氨酸衍生物。9. 根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述螯合剂是在所述聚合物微粒已经 形成后共价结合至所述微粒的。10. 根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述螯合剂包含：其中η是1至18,包括端点； Xa和Xb可独立地为0、S或Ν;并且 R可为烷基或H。11. 根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述螯合剂是在所述微粒聚合期间 与所述微粒缔合的。12. 根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述螯合剂独立地包含以下中的至 少一种：冠醚、亚氨基二乙酸；苯乙烯；丙烯酸丁酯；甲基丙烯酸缩水甘油酯；m)TA;氨基羧 酸，例如亚烷基二胺-N，Ν，Ν'，Ν'-四乙酸-(甲基）丙烯酰胺（MAM-EDTA);丙烯酸；甲基丙烯 酸丁酯；丙烯酸溴甲酯；α-氯甲基丙烯酰氯；异烟腙；2-甲基丙烯酰氧基-5-甲基二苯甲 酮；啦哆醛异烟腙；肽；低聚物；氨基酸；磷二酰胺酯吗啉基低聚物；二巯基琥珀酸；三胺五 乙酸；巯基乙酰基三甘氨酸；羟基次乙基二膦酸酯；4-十六烷基-2, 2, 9, 9-四甲基-4, 7-二 氮杂-1，10-癸烷二硫醇（HDD);半胱氨酸乙酯二聚体/碘油混合物；和双（二乙基二硫代 氨基甲酸）次氮（DEDC)螯合剂。13. 根据权利要求12所述的微粒，其中所述螯合剂是由巯基乙酰基三甘氨酸形成的。14. 根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述放射性同位素是β发射体和γ 发射体两者。15. 根据权利要求14所述的微粒，其中所述微粒是微球。16. 根据权利要求14或15所述的微粒，其中所述放射性同位素选自以下中的至少一 种：9〇γ、32ρ、99%、m化、67^、166办、2。％、131j、Μ%、153%、165办、166Η〇、169阶、Π5γκ ^ 188Re〇17. 根据权利要求16所述的微粒，其中所述放射性同位素是1S6Re或lssRe。18. 根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述聚合物包含选自以下中的至少 一种的一个或多个聚合单体：N-[三（羟基甲基）甲基]-丙烯酰胺和丙烯酸钠；并且其中 所述螯合剂是由巯基乙酰基三甘氨酸形成的。19. 根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述聚合物包含选自以下中的至少 一种的一个或多个聚合单体：N-[三（羟基甲基）甲基]-丙烯酰胺和丙烯酸钠；其中所述 螯合剂是由巯基乙酰基三甘氨酸形成的，并且其中所述放射性同位素是 1S6Re或1SSRe。20. 根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中在三个月的时期内，所述放射性同位 素不是在大于其原始水平的约3重量％的程度上从所述微粒中浸出。21. 根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中在三个月的时期内，所述放射性同位 素不是在大于其原始水平的约1重量％的程度上从所述微粒中浸出。22. 根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述微球进一步包含造影增强剂。23. 根据权利要求22所述的微粒，其中所述造影增强剂选自不透射线的材料、顺磁性 材料、重原子、过渡金属、镧系元素、锕系元素和染料。24. 根据前述权利要求中任一项所述的微球，其中所述微球的直径范围为约10微米至 约200微米。25. 根据前述权利要求中任一项所述的微球，其中所述微球的直径范围为约25微米至 约35微米。26. 根据前述权利要求中任一项所述的微球，其中所述微球的直径为约30微米。27. 根据前述权利要求中任一项所述的微球，其中所述微粒是栓塞微球。28. -种式II的微粒： P-X-M 式II 其中P是包含选自以下中的至少一种的聚合单体的聚合物：丙烯酸酯类、丙烯酰胺类、 丙烯酸类、乙烯类、缩醛类、烯丙基类、纤维素类、甲基丙烯酸酯类、聚酰胺类、聚碳酸酯类、 聚酯类、聚酰亚胺类、聚烯烃类、聚磷酸酯类、聚氨酯类、硅酮类、苯乙烯类和多糖类； 其中X代表Y-Z， 其中Z是选自以下中的至少一种的螯合基团：巯基乙酰基三甘氨酸；巯基乙酰基三甘 氨酸衍生物；EDTA;EDTA衍生物，包括EGTA、BAPTA、DOTA、DTPA-单酰胺、D03A、NOTA-Bn、 N0DASA和N0DAGA;冠酿、亚氣基二乙酸；苯乙稀；丙稀酸丁醋；甲基丙稀酸缩水甘油醋；氣 基羧酸，例如亚烷基二胺-N，N，N'，N'_四乙酸-(甲基）丙烯酰胺（MAM-EDTA);丙烯酸；甲 基丙烯酸丁酯；丙烯酸溴甲酯；α-氯甲基丙烯酰氯；异烟腙；2-甲基丙烯酰氧基-5-甲基 二苯甲酮；吡哆醛异烟腙；肽；低聚物；氨基酸；磷二酰胺酯吗啉基低聚物；二巯基琥珀酸； 三胺五乙酸；羟基次乙基二膦酸酯；4-十六烷基-2, 2, 9, 9-四甲基-4, 7-二氮杂-1，10-癸 烷二硫醇（HDD);半胱氨酸乙酯二聚体/碘油混合物；和双（二乙基二硫代氨基甲酸）次氮 (DEDC)螯合剂； 其中Y包含具有1-18个独立地选自C、N、0或S中的至少一种的非氢原子的链；和 其中Μ是放射性同位素。29. 根据权利要求28所述的微粒，其中所述螯合剂包含巯基乙酰基三甘氨酸或巯基乙 酰基三甘氨酸衍生物。30. 根据权利要求28至29中任一项所述的微粒，其中所述螯合剂是在所述聚合物微粒 已经形成后共价结合至所述微粒的。31. 根据权利要求28至30中任一项所述的微粒，其中所述螯合剂包含其中η是1至18,包括端点； Xa和Xb可独立地为0、S或Ν;并且 R可为烷基或H。32. 根据权利要求28至31中任一项所述的微粒，其中所述螯合剂是在所述微粒聚合期 间与所述微粒缔合的。33. -种制备放射性同位素标记的微粒的方法，其包括以下步骤： 1) 制造根据权利要求1至32中任一项所述的微粒，和 2) 将所得微粒与放射性同位素相缔合。34. 根据权利要求33所述的方法，其中所述微粒的制造包括在所述微粒的聚合期间使 螯合剂聚合。35. 根据权利要求33或34所述的方法，其中所述微粒的制造包括在所述微粒已经形成 后使所述螯合剂与所述微粒共价结合。36. 根据权利要求33至35中任一项所述的方法，其中所述微粒的制造包括使包含巯基 乙酰基三甘氨酸或巯基乙酰基三甘氨酸衍生物的所述螯合剂聚合。37. 根据权利要求33至36中任一项所述的方法，其中所述微粒的制造包括使所述螯合 剂与单体聚合，其中所述螯合剂包含： 其中η是1主18,包拈爾点；Xa和Xb可独立地为0、S或Ν;并且 R可为烷基或H。38. 根据权利要求33至37中任一项所述的方法，其中所述微粒与放射性同位素的缔合 是在所述放射性同位素的活化之后进行的。39. 根据权利要求33至37中任一项所述的方法，其中所述微粒与放射性同位素的缔合 是在所述放射性同位素的活化之前进行的。40. -种治疗罹患医学病况的哺乳动物的方法，其包括以下步骤：向所述哺乳动物施 用治疗有效量的根据权利要求1至32中任一项所述的被放射性同位素标记的微粒。41. 根据权利要求40所述的方法，其中所述施用是经由治疗性血管栓塞。42. -种用于进行根据权利要求40或41所述的哺乳动物的预防性或治疗性治疗的试 剂盒，其中所述试剂盒包含无菌容器和根据权利要求1至32中任一项所述的无菌和生物相 容性的聚合物微粒，其被构造以与放射性同位素缔合。
【专利摘要】本公开涉及可用放射性同位素标记的聚合物材料，用于制造被标记的聚合物材料的方法，和在分析性和治疗性应用中使用所述材料的方法。具体地，本公开涉及可注射且可植入的微粒，例如微球，其与放射性同位素相缔合以使得所述微粒具治疗性且可检测。含有放射性同位素的微粒可用于栓塞和其他治疗性医学应用。
【IPC分类】A61K47/38, A61K47/48, A61K9/16, A61K47/30
【公开号】CN105263477
【申请号】CN201480004693
【发明人】P·雷博, C·谢克斯
【申请人】生物领域医疗公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2014年3月12日
【公告号】EP2968165A1, US20140271461, WO2014159759A1