DTA形成的那些。EDTA可添加至水溶性聚烯丙基胺中以螯 合稀土金属，包括Y、Er、Tm、Ho和Dy。另一种用途包括添加氨基羧酸和HEMA(甲基丙烯酸 2-羟基乙酯）的螯合单体，其然后可以与金属离子络合。这种类型的螯合单体的两个实例 是：
[0119]
[0120] 在上文所示的氨基羧酸中存在甲基丙烯酸酯可聚合基团允许使用这些化合物作 为螯合基团以与微粒缔合。在微粒聚合期间使用这种单体将允许氨基羧酸衍生物并入所述 微粒的聚合物中。
[0121] MAM-EDTA单体，例如下文所示的一种，可溶于水中并且对于钙离子具有亲和力。这 些由EDTA酸酐和羟基丙烯酰胺制备，并且随后的聚合物可抵抗水解。
[0122]
[0123] 在上文所示的MAM-EDTA单体中存在甲基丙烯酰胺可聚合基团允许使用这些化合 物作为螯合基团以与微粒缔合。在微粒聚合期间使用这种单体将允许MAM-EDTA衍生物并 入所述微粒的聚合物中。
[0124] 丙烯酸、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、苯乙烯、亚氨基二乙酸、丙烯酸溴甲酯和/ 或α-氯甲基丙烯酰氯的共聚物也可以用作螯合剂。
[0125] 可并入微粒中的螯合剂也包括由异烟腙形成的那些。基于甲基丙烯酰氧基二苯甲 酮的聚合物可使用例如DVB作为交联剂制备，然后用异烟腙处理。下文示出衍生自2-甲基 丙烯酰氧基-5-甲基二苯甲酮和吡哆醛异烟腙的用于这些类型的螯合剂的示例性单体。
[0126]
[0127] 类似地，可以使用与例如Re、Υ和/或I络合的磷二酰胺酯吗啉基低聚物、二巯基 琥珀酸、三胺五乙酸和MAG3、羟基次乙基二膦酸酯、4-十六烷基-2, 2, 9, 9-四甲基-4, 7-二 氮杂-1，10-癸烷二硫醇（HDD)、半胱氨酸乙酯二聚体/碘油混合物和双（二乙基二硫代氨 基甲酸）次氮（DEDC)螯合剂。
[0128] 这些试剂可含有化学部分，包括杂环化合物，例如冠醚、吡啶、咪唑、噻吩、噻唑、呋 喃、嘌呤、嘧啶、羟基喹啉、金属络合染料等。
[0129] 在一个实施例中，所述螯合剂是由亚氨基二乙酸和甲基丙烯酸缩水甘油酯形成。
[0130] 在一个实施例中，所述螯合剂以微粒的约1重量％至约20重量％的量存在。
[0131] 在某些实施例中，提供具有式II结构的微粒：
[0132] P-X-M
[0133] 式II
[0134] 其中P是包含选自以下中的至少一种的聚合单体的聚合物：丙烯酸酯类、丙烯酰 胺类、丙烯酸类、乙烯类、缩醛类、烯丙基类、纤维素类、甲基丙烯酸酯类、聚酰胺类、聚碳酸 酯类、聚酯类、聚酰亚胺类、聚烯烃类、聚磷酸酯类、聚氨酯类、硅酮类、苯乙烯类和多糖类；
[0135] 其中X代表Y-Z，
[0136]其中Z是选自以下中的至少一种的螯合基团：巯基乙酰基三甘氨酸（MAG-3)、巯基 乙酰基三甘氨酸衍生物；H)TA;EDTA衍生物，包括EGTA、BAPTA、DOTA、DTPA-单酰胺、D03A、 NOTA-Bn、N0DASA和N0DAGA;冠醚、亚氨基二乙酸；苯乙烯；丙烯酸丁酯；甲基丙烯酸缩水 甘油酯；氨基羧酸，例如亚烷基二胺-N，Ν，Ν'，Ν' -四乙酸-(甲基）丙烯酰胺（MAM-EDTA); 丙烯酸；甲基丙烯酸丁酯；丙烯酸溴甲酯；α-氯甲基丙烯酰氯；异烟腙；2-甲基丙烯酰氧 基-5-甲基二苯甲酮；啦哆醛异烟腙；肽；低聚物；氨基酸；磷二酰胺酯吗啉基低聚物；二巯 基琥珀酸；三胺五乙酸；羟基次乙基二膦酸酯；4-十六烷基-2, 2, 9, 9-四甲基-4, 7-二氮 杂-1，10-癸烷二硫醇（HDD);半胱氨酸乙酯二聚体/碘油混合物；和双（二乙基二硫代氨 基甲酸）次氮（DEDC)螯合剂；
[0137] 其中Y包含具有1-18个独立地选自C、N、0或S中的至少一种的非氢原子的链；和
[0138] 其中Μ是放射性同位素。
[0139] 在一个实施例中，所述螯合基团在例如呈单体形式的粒子聚合期间并入微粒中。 所述螯合基团可含有双键，例如甲基丙烯酰基或丙烯酰基部分。
[0140] 在某些实施例中，所述螯合基团是在聚合物微粒已经形成后经由微粒中存在的官 能团结合至所述微粒的。例如，微粒可含有胺或酸官能团，其可充当柄部以共价结合至螯合 基团如MAG-3或MAG-3衍生物。
[0141] (iii)放射件同位素
[0142] 在一些实施例中，所述微粒与作为β发射体的放射性同位素缔合。在某些实施例 中，所述微粒与作为β发射体和γ发射体的放射性同位素缔合。在β粒子衰变期间，不 稳定核中的中子转化为质子、电子和中微子。另外，产生能量并且以向电子和中微子提供的 动能形式释放。通过组织传递，喷射出的β粒子与其他原子相互作用并且失去能量，导致 激发和离子化的原子。这些活化的物质负责治疗效果。在γ粒子衰变期间，产生能量并以 光子形式释放。这些活化的物质负责诊断效果，从而允许在体内通过例如γ相机来检测微 粒。
[0143] 本文公开的微粒任选地含有过渡金属、镧系元素或IIIA-IVA族氧化物、氢氧化 物、醇盐、羧酸盐或它们的组合，其具有在约Ιμπι至约2000μπι范围内的尺寸。可选地，所 述尺寸可在约1 μ m至约100 μ m、或约10 μ m至约40 μ m的范围内。
[0144] 在某些实施例中，所述放射性同位素是铼，包括1S6Re和lssRe。
[0145] 放射性同位素在聚合物内的缔合可为如下的结果：放射性同位素直接沉积在聚合 物材料上或其中，或从金属盐溶液（例如，金属卤化物、磺酸盐、羧酸盐、硝酸盐或烷醇的溶 液）的沉淀、还原或氧化过程，或这些过程中的任何的组合。可选地，金属、金属阳离子和/ 或金属氧化物的粒子在聚合物内的缔合可通过在含放射性同位素的溶液、悬浮液或胶体的 存在下进行聚合来实现。
[0146] 在一个实施例中，适于本申请的放射性核素对微粒的螯合剂具有亲和力。这种亲 和力可通过将放射性同位素并入合适的化学物质例如络合离子或胶体中而赋予。这种放射 性同位素的实例是与锡络合的 1S6Re，其可以例如通过用SnCl2处理高铼酸1S6Re的水溶液来 制备。
[0147] 铼是以其1S6Re和lssRe同位素形式用于放射疗法中的元素。1S6Re具有约90小时 的半衰期并且衰变发射出β粒子和γ粒子。1SSRe具有约17小时的半衰期并且也衰变发 射出β粒子和γ粒子，但其β粒子具有较高的最大能量（约2. 12MeV，相比于1. 08MeV)。 因此，铼放射性同位素可用于提供诊断性和治疗性辐射。
[0148] 某些呈离子形式的其他放射性同位素可对微粒具有足够的亲和力；实例是呈其3+ 离子形式的9°γ。β发射放射性同位素也可发射γ光子，其可例如通过γ相机检测以用于 成像目的。合适的β发射放射性核素选自镧系元素、钇、锶、金、磷和铱。也涵盖放射性钯 rpd)和镱（169Yb)，但其发射软X射线，而不是β粒子。在某些实施例中，放射性核素是 90Y、32P、99mTc、111 In、67Ga、166Dy、201Th、1311、14〇La、153Sm、165Dy、166Ho、169Er、175Yb、177k 它们的组合。
[0149] 天然的铼由两种同位素1S5Re和1S7Re构成，其在中子活化后分别形成β发射1S6Re 和1SSRe放射性同位素。铼放射性同位素的核和辐射剂量测量特性与9°Y相当，但它们也具 有可成像的y光子。与铼放射性同位素一样，166Η〇发射β粒子和γ光子，1311也是一样。
[0150] 可通过使聚合物与放射性同位素接触，或通过用非放射性前体同位素浸渍的聚合 物材料的中子活化，形成基于放射性聚合物的微粒。可在聚合物制造成微粒形式期间或之 后并入放射性。在一个实施例中，放射性同位素在与聚合物缔合之前被中子活化，以限制聚 合物经由中子活化而降解。
[0151] 在一个实施例中，可通过lssW/lssRe产生剂提供放射性以提供呈[lssRe04]阴离子形 式的无载体1SSRe。
[0152] 所公开的微粒可容易地在使用点、例如在医院的放射室进行放射性标记。这种特 征允许医师向患者规定自定义剂量的辐射。所述微粒可用预期用于治疗目的的同位素（例 如，β发射体）和/或用于成像目的的同位素（例如，γ发射体）进行放射性标记。本文 所述的微粒吸引这些物质，从而促进适当给药并最小化不希望的放射性废物。
[0153] 可测量放射性同位素的结合，并且在一个实施例中，所述放射性同位素不是在大 于其原始水平的约3重量％的程度上从微粒中浸出。在另一个实施例中，所述放射性同位 素不是在大于其原始水平的约1重量％的程度上从微粒中浸出。
[0154] 在一个实施例中，所述放射性同位素以微粒的约1重量％至约30重量％范围内的 量存在。
[0155] 在某些实施例中，所述微粒可与另外的成像剂以及放射性同位素缔合。例如，除了 与放射性同位素缔合之外，所述微粒可包含MRI可检测的成像剂（例如，氧化铁）。在一些 实施例中，所述微粒进一步包含碘化的MRI可检测的成像剂。
[0156] III.试剂盒
[0157] 本公开的方法也可使用栓塞试剂盒来实施。这些试剂盒可含有呈无菌形式的微 粒，并且可包括可接受的重构液体如盐水的无菌容器。合适的重构液体公开于Remington's PharmaceuticalSciences和TheUnitedStatesPharmacopiaTheNationalFormulary 中。如果需要的话，这些试剂盒还可包括其他常规的试剂盒组分，例如，一种或多种载体，和 /或一种或多种用于混合的其他小瓶。试剂盒中还可包括呈插页或标签形式的说明书，其指 示栓塞组合物和载体的量、用于混合这些组分的准则，和施用方案。可使用本领域技术人员 已知的常规灭菌和冻干方法来进行试剂盒中包括的容器和任何材料的灭菌以及栓塞组合 物的冻干（也称为冷冻干燥）。在一些实施例中，冻干材料可储存在真空下或惰性气氛中。
[0158] 可用于栓塞试剂盒中的冻干助剂包括但不限于甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、葡聚 糖、Ficoll和聚乙烯吡咯烷（PVP)。可用于栓塞试剂盒中的稳定化助剂包括但不限于抗坏 血酸、半胱氨酸、单硫代甘油、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、龙胆酸和肌醇。可用于栓塞试剂盒 中的抑菌剂包括但不限于苯甲醇、苯扎氯铵、氯丁醇，和对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸 丙酯或对羟基苯甲酸丁酯。栓塞试剂盒中的组分也可以提供一种以上的功能。例如，还原剂 也可以作为稳定化助剂，缓冲剂也可以作为配体，并且冻干助剂也可以作为辅助或共配体。
[0159] 栓塞试剂盒的每种组分的绝对和相对量在一些情况下是通过对所述组分特定的 多种考虑因素来确定并且在其他情况下取决于另一种组分的量或任选的组分的存在和量。 一般来说，使用将得到制剂的所希望作用的每种组分的最小量。所述制剂的所希望作用是 栓塞试剂盒的最终使用者可在受试者将不受伤害的高确定程度下实施本发明的栓塞方法。
[0160] 所述栓塞试剂盒还可含有用于训练最终使用者的书面说明书。这些说明书可附添 至一个或多个小瓶，或附添至其中一个或多个小瓶被包装以便装运的容器，或者可为单独 的插页，被称为包装插页。
[0161] 本公开提供一种用于进行哺乳动物的预防性或治疗性治疗的试剂盒。所述试剂盒 可包括无菌容器和能够与放射性同位素缔合的无菌和生物相容性的聚合物微粒。在另一个 实施例中，用于进行哺乳动物的预防性或治疗性治疗的试剂盒包含针或导管；用于通过所 述针或导管注射液体基组合物的构件；和能够与放射性同位素缔合的无菌聚合物微粒。在 一个实施例中，所述试剂盒的微粒可能已经与放射性同位素缔合。在这方面，本发明的试剂 盒也涵盖本文公开的微粒的多种实施例。
[0162] IV.方法
[0163] 本公开还涉及一种制备放射性同位素标记的微粒的方法，其包括以下步骤：1)制 造微粒，和2)将所得微粒与放射性同位素相缔合。
[0164] 本公开的另一方面涉及一种治疗罹患医学病况的哺乳动物的方法，其包括以下步 骤：向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含单体、螯合剂和放射性同位素的放射性微粒。
[0165] 本公开的另一个方面涉及使放射性过渡金属、镧系元素或第13-14族金属粒子与 聚合物材料螯合的方法。在一个实施例中，所述方法涉及与所述聚合单体螯合的放射性同 位素。在一个实施例中，所述螯合方法可能涉及足够短以保持可溶于水中、但又足够长以螯 合适当的放射性同位素的螯合剂。例如，所述螯合剂可含有4-18个非氢原子的主链，所述 非氢原子包括碳、氧和氮原子。所述螯合剂可为部分或完全环状的或杂环状的，例如包括冠 醚、吡啶或咪唑环。螯合剂的类型改变，并且它们在大约生理pH下可为其共辄碱形式。
[0166] 在某些实施例中，所述螯合方法涉及在微粒单体聚合后与所述微粒链接的螯合 剂。可选地，所述螯合方法涉及在聚合期间并入微粒中的螯合剂，即其中所述螯合剂是单 体。在某些实施例中，所述螯合剂可在单独的步骤中（例如，通过接枝或偶联反应）引入聚 合物中。
[0167] 因此，可通过使聚合物材料与放射性同位素溶液在足以使所述同位素与所述聚 合物材料螯合的温度下接触一段时间，而使放射性过渡金属、镧系元素或第13-14族金属 粒子与所述聚合物材料螯合。在一个实施例中，所述方法涉及预期用于治疗目的的同位素 (例如，β发射体）和用于成像目的的同位素（例如，γ发射体）。在一个实施例中，所述 方法涉及由1SSW/lssRe产生剂提供的放射性同位素以提供呈其[lssRe04]阴离子形式的无载 体lssRe，其可与聚合物材料螯合。在某些实施例中，所述聚合物材料也与除放射性同位素之 外的成像剂缔合，例如包含碘的MRI可检测成像