剂。
[0168] 使放射性同位素与聚合物材料螯合的另一种方法包括将放射性同位素或其相应 盐溶液或胶体添加至所述聚合物材料的初始聚合溶液或悬浮液中。在这种聚合/缔合方法 中，在聚合物材料自身的聚合方法中优选不存在变化。因此，可通过将放射性同位素溶液、 胶体或悬浮液添加至初始聚合溶液或悬浮液中而将产生聚合物材料的任何聚合方法并入 本公开的方法中。
[0169] 可测量螯合放射性同位素的方法。在一个实施例中，螯合放射性同位素的方法产 生放射性同位素标记的微粒，其中在特定量的时间内，例如一个月、三个月、六个月或一年， 所述放射性同位素不是在大于其原始水平的约10重量％的程度上从所述微粒中浸出。在 另一个实施例中，螯合放射性同位素的方法产生放射性同位素标记的微粒，其中在一个月、 三个月、六个月或一年内，所述放射性同位素不是在大于其原始水平的约3重量％的程度 上从所述微粒中浸出。在另一个实施例中，螯合放射性同位素的方法产生放射性同位素标 记的微粒，其中在一个月、三个月、六个月或一年内，所述放射性同位素不是在大于其原始 水平的约1重量％的程度上从所述微粒中浸出。
[0170] 本公开的另一个方面涉及将放射性过渡金属、镧系元素或第13-14族金属粒子与 聚合物材料缔合的方法。所述缔合方法可以至少三种方式实现。首先，所述粒子可经由化 学反应与所述聚合物材料缔合，或沉淀在所述聚合物材料的孔隙中。其次，可通过所述材料 与所述粒子的溶液或悬浮液的直接接触而将所述粒子沉积在所述聚合物材料上和/或其 中。第三，可通过将放射性同位素盐溶液、悬浮液或胶体引入聚合物材料的初始聚合溶液或 悬浮液中，或者在初始聚合后，产生含放射性同位素的聚合物材料，以与螯合剂缔合。在所 有三种方法中，将金属粒子与聚合物材料缔合或在其孔隙内，从而能够在植入应用中检测 和控制这些材料。上述各种聚合物材料适于本文所述的缔合方法。
[0171] 因此，可通过使聚合物材料与放射性同位素盐溶液在足以使同位素盐结合、缔合、 还原、氧化或沉淀成沉积在所述聚合物材料上或其中的含同位素粒子的温度下接触一段时 间而将放射性过渡金属、镧系元素或第13-14族金属粒子与所述聚合物材料缔合。在某些 实施例中，所述聚合物材料是多孔的并且所述方法使得所述多孔材料在材料孔隙内包含金 属粒子的至少一部分。在这些情况下，所述金属粒子的尺寸可能大于或小于所述材料的孔 隙尺寸，如由孔隙的横截面所测量。
[0172] 使放射性同位素与聚合物材料缔合的另一种方法包括将放射性同位素粒子或其 相应盐溶液或胶体添加至所述聚合物材料的初始聚合溶液或悬浮液中。在一个实施例中， 所产生的聚合物材料是多孔的并且所述方法使得所述多孔材料在材料孔隙内包含放射性 同位素的至少一部分。在这种聚合/缔合方法中，在聚合物材料自身的聚合方法中优选不 存在变化。因此，可通过将放射性同位素盐溶液、胶体或悬浮液添加至初始聚合溶液或悬浮 液中而将产生聚合物材料的任何聚合方法并入本发明的方法中。
[0173] 在一个实施例中，所述方法涉及预期用于治疗目的的同位素（例如，β发射体）和 用于成像目的的同位素（例如，γ发射体）。在一个实施例中，所述方法涉及由1SSW/lssRe产 生剂提供的放射性同位素以提供呈其[1SSRe04]阴离子形式的无载体1SSRe，其可与聚合物材 料缔合。在某些实施例中，所述方法涉及除放射性同位素之外的成像剂，例如包含碘的MRI 可检测成像剂。
[0174] 可测量缔合放射性同位素的方法。在一个实施例中，缔合放射性同位素的方法产 生放射性同位素标记的微粒，其中在特定量的时间内，例如一个月、三个月、六个月或一年， 所述放射性同位素不是在大于其原始水平的约10重量％的程度上从所述微粒中浸出。在 另一个实施例中，缔合放射性同位素的方法产生放射性同位素标记的微粒，其中在一个月、 三个月、六个月或一年内，所述放射性同位素不是在大于其原始水平的约3重量％的程度 上从所述微粒中浸出。在另一个实施例中，缔合放射性同位素的方法产生放射性同位素标 记的微粒，其中在一个月、三个月、六个月或一年内，所述放射性同位素不是在大于其原始 水平的约1重量％的程度上从所述微粒中浸出。
[0175] 可通过使用注射器或导管，单独地或与血管收缩剂组合，或通过可有效造成微球 被包埋在例如癌性或带肿瘤组织中的任何其他施用方式，将微球施用至患者。
[0176] 为了施用，可将微球悬浮在生物相容性流体介质中。所述介质可具有减缓或防止 微球在施用程序期间从悬浮液中沉降出来的足够密度或粘度。所述介质还可为充分不透明 的以可通过X射线成像检测（即不透射线）以允许注射的可视化。用于微球悬浮液的示例 性液体媒介物包括氯化钠水溶液，浓度为0. 9重量％ ;聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)，由GAF公 司以商品名称PlasdoneK-30和Povidone销售；由瑞典乌普萨拉的阿玛西亚生物科学公司 (AmershamBiosciences,Uppsala,Sweden)以商品名称Visipaque或Omnipaque销售的造 影介质；由密苏里州圣路易斯的万灵科公司（Mallinckrodt，Inc，St.Louis，Mo.)以商品名 称Optiray销售的造影介质；由挪威奥斯陆的Nyegard公司（Nyegard&Co.，Oslo,Norway) 以商品名称Metrizamide销售的造影介质；由E.R.施贵宝公司（E.R.Squibb&Co.)以商品 名称Renografin76销售的造影介质；50%右旋糖溶液和盐水。
[0177] 被放射性标记的微球也可与增强放射疗法功效的药剂如放射增敏剂组合施用至 患者。不希望受理论约束，放射增敏剂被认为通过放大放射疗法对细胞的损伤，或通过抑制 辐射损伤细胞的自身增殖或修复，来增强辐射的治疗效果。放射增敏剂的实例包括吉西他 滨（gemcitabine)、多西他赛（docetaxel)和硝化咪唑，例如甲硝挫（metronidazole)和尼 莫挫（nimorazole) 〇
[0178] 本文所包括的具体实例仅具有说明性目的，而不应视为对本公开的限制。以下实 例中所用的任何剂和试剂是可购得的或者可由有机合成领域的技术人员根据标准文献程 序来制备。
[0179] 实例1 :MAG_3罄合基闭（化合物4)的合成
[0180] 经由以下合成路线来合成MAG-3基团（化合物4):
[0182] 向化合物1 (H-Gly-Gly-Gly-〇H;30g)于200mL水和200mL丙酮中的悬浮液中添加 碳酸钾（44g)。将混合物冷却至0°C并且逐滴添加氯乙酰氯（化合物2 ;15.lmL)，并且将混 合物在0°C下搅拌1. 5小时。在减压下除去丙酮并且将所得溶液在0°C下用12NHC1酸化， 然后使其在4°C下静置2小时。将沉淀物收集在布氏漏斗中，用水和丙酮冲洗，然后在真空 下干燥，得到26. 9g(64%产率）呈白色固体状的化合物3。4NMR(400mHz;DMS0-d6):S; 12. 5 (br.s.，1H)，8. 4 (t，1H)，8. 3 (t，1H)，8. 2 (t，1H)，4. 1 (s，2H)，3. 8 (m，6H)。
[0183] 将钠（7. 8g)于甲醇（300mL)中的溶液冷却至0°C并且添加硫代苯甲酸（46. 5mL)。 将化合物3(30g)于甲醇（1L)中的悬浮液添加至所述溶液中，并且将混合物回流4小时，然 后在环境温度下再搅拌12小时。在减压下除去甲醇以提供残余物，向其中添加300mL的2N HC1并且然后将其搅拌1小时。过滤（布氏漏斗）沉淀物，用水和氯仿洗涤并干燥，得到呈粉 红色固体状的化合物4(36. 9g，89%产率）。通过溶解在温热甲醇/水（8/2)的混合物中来 纯化粗物质，得到根据即^：在24011111下的纯度>95%的物质。 1!1匪1?(400111抱；0130-(16):5 ; 12. 6 (br.s, 1H) ；8. 5 (t, 1H), 8. 2 (dt, 2H), 7. 9 (d, 2H), 7. 7 (t, 1H), 7. 6 (t, 2H), 3. 9 (s, 2H), 3. 8 (m, 6H)。MSESI(m/z) :MH+368. 1，735. 3 ;M-366. 1，733. 3。
[0184] 实例2 :0链接的MAG-3配体的合成
[0185] 经由以下合成路线，通过来自化合物4的酯键，将MAG-3螯合基团（化合物4)链 接至甲基丙烯酰基可聚合基团（化合物8):
[0186]
[0187] 向3-(B0C-氨基）-1-丙醇（化合物5 ;9. 8mL)和DIEA(19mL)的混合物中添加化合 物4 (20g)于DMF(144mL)中的溶液。将混合物冷却至0°C，并且在搅拌下添加HATU(21. 7g)， 然后将溶液在〇°C下搅拌1小时并且进一步在环境温度下搅拌12小时。在减压下除去 DMF，并且将残余物用二乙醚和乙酸乙酯的混合物（1:1)湿磨12小时。将所得固体收集 在布氏漏斗中，用乙腈湿磨12小时，然后再次经由布氏漏斗过滤，得到呈栗色固体状的化 合物6(22 8,79%产率），根据册1^：(25411111)的纯度为90%。1!1匪1?(400111抱 ；0150-(16):5; 8. 5 (t, 1H), 8. 3 (m, 2H), 7. 9 (m, 2H), 7. 7 (t, 1H), 7. 6 (t, 2H), 6. 9 (t, 1H), 4. 0 (m, 2H) ；3. 9 (s, 2H), 3. 7-3. 8 (m, 6H)，3. 0 (m, 2H)，1. 7 (m, 2H)，1. 4 (s, 9H)。MSESI(m/z) :MH+525. 3, 425. 2 ; M-569. 4, 523. 3, 362. 2。
[0188] 向冷却至-15 °C的化合物6 (lg)于无水DCM(4mL)中的溶液中逐滴添加 TFA(2. 9mL)。在-10°C下2小时后，添加二乙醚以形成沉淀物，将其收集在布氏漏斗中并用 二乙醚洗涤。将产物冻干，得到呈白色固体状的化合物7的三氟乙酸盐（590mg，59%产率）， 纯度为约 70-90%。4NMR(400mHz;DMS0-d6) :δ;8· 5 (m, 1H)，8. 3 (m, 2H)，7. 9 (m, 2H)，7. 7(m ，3H)，7. 6 (t，2H)，4. 1 (m，2H) ;3. 9 (s，2H)，3. 7-3. 8 (m，8H)，2. 9 (m，2H)，1. 9 (m，2H)。
[0189] 向化合物7/TFA(990mg)于DCM/THF混合物（lOmL/lOmL)中的冷却（0°C)悬浮 液中，首先逐滴添加甲基丙烯酰氯（化合物8;2.7mL)，然后逐滴添加DIEA(5mL)。将反应 混合物在〇°C下搅拌2. 5小时，然后在减压下浓缩，得到产物，经由硅胶色谱法（DCM/MeOH 97/3)纯化，得到呈米色固体状的化合物9(250mg，27%产率），纯度>95%。4NMR(400mHz; DMS0-d6) :ppmδ；8. 5 (m, 1Η), 8. 2 (m, 2H), 7. 9 (m, 3H), 7. 7 (m, 1H), 7. 6 (t, 2H), 5. 6 (s, 1H), 5. 3,（s，1H)，4. 1 (t，2H) ;3. 9 (s，2H)，3. 8-3. 9 (m，6H)，3. 2 (m，2H)，1. 9 (s，3H)，1. 8 (t，2H)。
[0190]实例3 :N链接的MAG-3配体的合成
[0191] 以类似方式，经由以下合成路线，通过将化合物4的酯基改变为酰胺基团而将 MAG-3螯合基团（化合物4)链接至甲基丙烯酰基：
[0194] 以如下方式合成化合物15。在氩气下，将Boc20(30g)于DCM(160mL)中的溶液逐 滴添加至1，2-丙二胺（化合物14 ;18· 4mL)和三乙胺（114mL)于DCM(330mL)中的溶液中。 将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将溶液用2N碳酸氢钠（150mL)中和并用DCM(2X) 萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到白色固体，将其经硅胶（DCM/MeOH 9:1，然后DCM/MeOH/Et3N8:8:1)纯化，得到呈无色油状的化合物15(13g，59%产率）。4 NMR(400mHz;CDC13) :δ;4· 9 (br.s，1H)，3. 2 (m，2H) ;2· 7 (t，2H)，1. 6 (m，2H)，1. 5 (m，11H)。
[0195] 向化合物4(26. 8g)于DMF(260mL)中的溶液中添加HATU(929.lg)和 DIEA(12. 3mL)。将溶液搅拌10分钟，此时添加化合物15(14g)于DMF(50mL)中的溶液。将 溶液在室温下搅拌过夜。添加DCM(200mL)并且过滤（布氏漏斗）固体并用乙腈（250mL) 湿磨两次，得到呈浅粉色固体状的化合物16 (35. 2g，92 %产率），在245nm下的纯度为96 %。 NMR(400mHz；DMS〇-d6) :δ；8. 5 (t, 1Η), 8. 2 (t, 1H), 8. 1 (t, 1H), 7. 9 (d, 2H), 7. 7 (m, 2H), 7. 6 (t, 2H), 6. 8 (m, 1H), 3. 9 (s, 2H), 3. 8 (m, 5H), 3. 7 (d, 2H), 2. 9 (m, 2H), 2. 7 (m, 2H), 1. 5 (m, 2H), 1.4(s，9H)。MSESI(m/z):MH+524.3,424.3;M-568.3,522.3,361.2。
[0196] 将4NHC1于二噁烷（186mL)中的溶液添加至化合物16(48. 6g)于THF(600