料。造影增强剂的非限 制性实例是不透射线的材料、顺磁性材料、重原子、过渡金属、镧系元素、锕系元素和染料。 包括不透射线的材料的造影增强剂可为水溶性的或水不溶性的。水溶性不透射线的材料的 非限制性实例包括甲泛葡胺、碘帕醇、碘酞酸钠、碘代乙酰胺钠和葡甲胺。水不溶性不透射 线的材料的非限制性实例包括金属和金属氧化物，例如铁、金、钛、银、不锈钢、其氧化物、氧 化铝和氧化错。
[0049] 如本文所用，术语"可注射"是指能够经由针、导管或其他类似方式施用、递送或运 载到体内。
[0050] "患者"是指其中如本文所公开的放射性核素标记的微球将具有有益效果的动物。 在一个实施例中，患者是人类。
[0051] II.组合物
[0052] 本文所述的组合物是可包括至少一个聚合单体、螯合剂和放射性同位素的微粒， 其可通过所述螯合剂螯合以将所述放射性同位素与所述聚合单体缔合。当然，如果需要的 话，本文所述的组合物可包括一种或多种另外的成分，例如造影增强剂。此外，如本领域技 术人员借助于本公开所理解，可使用本文所述的组合物的组分的变化和组合。例如，可使用 两种或更多种交联剂。可选地，微粒的两种或更多种组合物可用于递送一种或多种放射性 同位素。在一个实施例中，所述微粒包括两种聚合单体的共聚物。
[0053] 根据本公开，含放射性同位素的聚合物材料（"复合材料"）可用于医学应用中，并 且它们适于作为可植入和/或可注射装置。在某些实施例中，所述复合材料呈微粒形式并 且可用作用于预防性或治疗性栓塞的栓子。因此，本公开的复合材料适于以小粒子如微粒 或微球形式用于可注射植入或栓塞。这些微粒在注射到体内之后可能难以检测。在某些实 施例中，所述微粒可通过使其与合适的β发射和/或γ发射放射性同位素缔合而可检测。
[0054] 使用微粒用于治疗各种疾病的放射性核素治疗技术依赖于微粒向靶标的精确和 准确递送。这种治疗选择提供如下希望：直接向患病区域递送治疗，同时最小化对周围健康 组织的损伤、与常规的治疗选择如化学疗法、放射疗法或手术切除相关的严重缺点。然而， 使用放射性核素微粒（包括微球）进行治疗的有效性可以通过其在使用点处（例如，在医 院的放射室处）的配制来改进。这允许医师向患者规定自定义剂量的辐射。因此，在使用 点处可与放射性同位素缔合的微粒是合乎需要的。如本文所公开，包含聚合物和螯合剂的 微粒已经被设计以与发射治疗性β粒子的放射性同位素缔合。在某些实施例中，发射治疗 性β粒子的放射性同位素也发射诊断性γ射线。
[0055] 在某些实施例中，聚合物材料包含基于生物相容性的、亲水性的、基本上球形的、 非生物可降解的和无毒的聚合物的微球。所述微球是可注射的和/或可植入的并且可能不 容易通过哺乳动物的免疫、淋巴、肾脏、肝脏、肺或胃肠系统或以其他方式消化或消除。在一 些实施例中，所述微球可被哺乳动物消除。
[0056] 如上文所讨论，可在指导和监测、包括荧光透视或X射线指导下，使用血管造影技 术进行栓塞，以向血管或动脉递送栓塞剂。此外，可在栓塞之前、同时或之后向患者施用血 管扩张剂（例如，腺苷），以有利于所述栓塞术。
[0057] 虽然本公开的部分包括与栓塞术的特定临床应用有关的语言，但所有类型的栓塞 过程都被认为是在所述方法的预期之内。具体地，医学或栓塞领域的技术人员将理解和认 识到，可以如何通过向所希望的血管身体部位指导递送机制并向所述部位递送一定量的微 球而将如本文所述的微粒用于各种栓塞过程中，以造成一个或多个所希望的血管的限制、 阻塞、填充或堵塞和通过血管的血流量的降低或停止。在向任何特定栓塞术应用所述方法 时，可能被考虑、控制或调节的因素可包括所选的微粒组合物（例如，负责不透射线的粒子 基质的成像、追踪和检测）；向身体部位递送的微粒量；递送方法，包括所用的特定设备（例 如，导管）和用于将设备的分配端放置在所希望的身体部位的方法和途径。这些因素中的 每个将被本领域的普通技术人员所理解，并且可容易地处理以将所述方法应用于无数的栓 塞过程。
[0058] 借助于本公开，本领域技术人员应理解，多种单体、螯合剂和放射性同位素可并入 本文公开的微粒中。所公开的单体、螯合剂和放射性同位素是作为实例而非限制。
[0059] (i)单体
[0060] 如本文所公开的微粒可由任何亲水性聚合物或共聚物制造。所述聚合物材料包 括天然和合成聚合物。例如，天然聚合物或其衍生物可包含明胶、交联明胶、氧化淀粉、藻 酸盐、结冷胶、阿拉伯树胶、半乳聚糖、阿拉伯半乳聚糖、壳聚糖、透明质酸、硫酸软骨素、硫 酸角质素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、羧甲基纤维素、氧化纤维素或相关聚合物。在某些实 施例中，所述材料包含一种或多种聚合物，其选自丙烯酸酯类、丙烯酰胺类、丙烯酸类、乙烯 类、缩醛类、烯丙基类、纤维素类、甲基丙烯酸酯类、聚酰胺类、聚碳酸酯类、聚酯类、聚酰亚 胺类、聚烯烃类、聚磷酸酯类、聚氨酯类、硅酮类、苯乙烯类和/或多糖类。
[0061 ] 在某些实施例中，一个或多个聚合单体选自以下中的至少一种：丙烯酸酯、丙烯酰 胺、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺、丙烯酸钠、乙二醇甲基丙烯酸酯磷酸酯、N-[三（羟基甲 基）甲基]-丙烯酰胺、乙烯基膦酸酯、N，N-亚甲基-双丙烯酰胺、Ν'，Ν' -二烯丙基-酒石 二酰胺和乙二醛-双丙烯酰胺。在某些实施例中，微粒的聚合物材料是或被制成弹性体、水 凝胶、水可溶胀的聚合物或它们的组合。
[0062] 所述聚合物可以是交联的。所述交联剂可以是可生物降解的或不可生物降解的。 所述交联剂可以能够被患者再吸收，或者它可以是不可再吸收的。
[0063] 在一个实施例中，所述聚合物材料是聚甲基丙烯酸酯，例如聚（甲基丙烯酸甲酯） 或聚（甲基丙烯酸2-羟基乙酯）。
[0064] 在一个实施例中，所述聚合物材料可包含丙烯酸钠。在一个实施例中，所述聚合物 材料可包含Ν-[三（羟基甲基）甲基]-丙烯酰胺与丙烯酸钠的共聚物。所述单体可以是 亲水性聚合物或共聚物，并且所述聚合物材料可包含一种以上的单体。
[0065] 在某些实施例中，所述微粒包含包括亲水性共聚物的聚合物材料，所述亲水性共 聚物以共聚合形式含有约1重量％至约99重量％的丙烯酸钠和约99重量％至约1重量％ 的Ν-[三（羟基甲基）甲基]-丙烯酰胺。
[0066] 在一个实施例中，所述聚合物材料呈微粒形式，其尺寸范围为约Ιμπι至约 2000 μ m。在一些实施例中，所述微粒是基本上球形的微球，其尺寸范围为约10 μ m至约 200 μ m。在某些实施例中，直径范围为约25 μ m至约35 μ m。在其他实施例中，直径为不大 于约25 μ m，或不小于约35 μ m。在一个实施例中，直径为约30 μ m。
[0067] 本公开的微粒适于治疗性血管栓塞目的。
[0068] (ii)罄合剂
[0069] 如本文所公开的微粒可包括螯合剂。在一个实施例中，所述螯合剂螯合放射性同 位素并将其与聚合单体缔合。在一个实施例中，所述螯合剂可能足够短以保持可溶于水中， 但又足够长以螯合适当的放射性同位素。例如，所述螯合剂可含有4-18个非氢原子的主 链，所述非氢原子包括碳、氧、硫和氮原子。所述螯合剂可为部分或完全环状的或杂环状的， 例如包括环醚、吡啶或咪唑环。螯合剂的类型改变，并且它们可在大约生理pH下以其共辄 碱形式存在。
[0070] 在某些实施例中，所述微粒包含螯合剂以与放射性同位素缔合。所述螯合剂可在 微粒聚合后链接至所述微粒，或者它可在微粒以单体形式聚合期间并入所述微粒中。在某 些实施例中，所述螯合剂可在另一个步骤中（例如，通过接枝反应）引入聚合物中。
[0071] 可链接至微粒的示例性螯合剂包括巯基乙酰基三甘氨酸（MAG-3)、和EDTA及其 衍生物，包括EGTA、BAPTA、DOTA、DTPA-单酰胺、DOTA-R、D03A-R、NOTA-Bn-R、N0DASA-R和 N0DAGA-R。这些示例性螯合剂更详细地讨论于下文。
[0072] 巯基乙酰基三甘氨酸可螯合Re并且进一步与肽偶联，如下文所示：
[0073]
[0074] 以类似方式，用可聚合基团如甲基丙烯酸酯基置换经由上文示出的酯键的肽基， 允许使用巯基乙酰基三甘氨酸螯合基团以与微球缔合：
[0075]
[0076] 在微粒聚合期间使用这种单体将允许巯基乙酰基三甘氨酸并入微粒的聚合物中。
[0077] 可选地，可聚合基团可经由酯化直接链接至巯基乙酰基三甘氨酸，其中不具有插 入的CH2基团：
[0078]
[0079] 类似地，可聚合基团可经由酰胺化直接链接至巯基乙酰基三甘氨酸基团，其中具 有或不具有插入的CH2基团：
[0081] 在一个实施例中，所述可聚合基团是丙烯酸酯衍生物，例如甲基丙烯酰胺。例如， 酰胺链接的和酯链接的巯基乙酰基三甘氨酸螯合基团可与甲基丙烯酰胺一起使用以将 MAG-3螯合基团与可聚合基团链接，其中具有或不具有插入的CH2基团：
[0082]
[0083] 例如，以下MAG-3衍生物可用作螯合剂：
[0085] 在一个实施例中，所述螯合剂是以式I示出的MAG-3衍生物：
[0086]
[0087] 其含有可聚合基团，其中η可为1至18 (包括端点）；Xa和Xb可独立地为0、S或 N;并且R可为烷基或H。在某些实施例中，η为3,Xa和Xb为0,并且R为甲基。在其他实 施例中，η为1。在其他实施例中，η为1至10 (包括端点）；或为1至4 (包括端点）。所述 螯合剂可在粒子以例如单体形式聚合期间并入微粒中。
[0088] 在一些实施例中，所述螯合剂是MAG-3衍生物，其在微粒已经形成后经由微粒中 存在的官能团结合至所述微粒。例如，所述微粒可含有羧酸酯基官能团，其可与MAG-3衍生 物的胺基反应：
[0090] m)TA和其衍生物可与众多金属（包括铼（Re))络合。EDTA或乙二胺四乙酸的结 构为：
[0091]
[0092] 可聚合基团如甲基丙烯酸酯基与EDTA经由例如酯键或酰胺键连接，将允许使用 EDTA螯合基团以与微球缔合：
[0093]
[0094] 在微粒聚合期间使用这种单体将允许EDTA并入所述微粒的聚合物中。
[0095] 可选地，可聚合基团可经由酯化直接链接至EDTA基团，其中不具有插入的吸基 团：
[0096]
[0097] EDTA具有许多已知的衍生物，包括EGTA、BAPTA和D0TA:
[0098]
[0099] 以下示例性EDTA衍生物可以螯合Re:
[0101] 将可聚合基团如甲基丙烯酸酯基与EDTA衍生物经由例如所述衍生物的一个或多 个羧酸基团的酯键或酰胺键或以R基团形式连接，将允许使用Η)ΤΑ衍生物螯合基团以与微 粒缔合：
[0102]
[0103] 在微粒聚合期间使用这种单体将允许EDTA衍生物并入所述微粒的聚合物中。
[0104] 可选地，可聚合基团可经由酯化或酰胺化直接链接至EDTA衍生物基团，其中不具 有插入的CH2基团：
[0105]
[0106] 在一个实施例中，所述螯合剂是化合物A的D0TA衍生物：
[0108] 其含有可聚合基团，其中η可为0至16(包括端点）；Xa和Xb可独立地为0、S或 N;Z可为C、0、S或N;并且R可为烷基或H。在某些实施例中，η为1，Xa和Xb为0,并且 R为甲基。在其他实施例中，η为0。在其他实施例中，η为0至10(包括端点）；或为0至 4 (包括端点）。所述螯合剂可在粒子以例如单体形式聚合期间并入微粒中。
[0109] 在一些实施例中，所述螯合剂是D0TA衍生物，其在微粒已经形成后经由微粒中存 在的官能团结合至所述微粒。例如，所述微粒可含有胺官能团，其可与D0TA的一个或多个 酸性基团反应：
[0111] 冠醚的衍生物也可作为螯合剂在微粒聚合期间或之后并入所述微粒中。如本领域 技术人员借助于本公开所理解，可使用各种尺寸的冠醚环。在某些实施例中，螯合剂是化合 物Β，可聚合苯并-18-冠-6 :
[0112]
[0113] 可在聚合期间并入微粒中的非限制性示例性螯合剂包括由以下形成的那些：亚氨 基二乙酸；苯乙烯；丙烯酸丁酯；甲基丙烯酸缩水甘油酯；m)TA;氨基羧酸，例如亚烷基二 胺4州州'，^-四乙酸-(甲基）丙烯酰胺（嫩1^0了六）；丙烯酸；甲基丙烯酸丁酯；丙烯 酸溴甲酯；α-氯甲基丙烯酰氯；异烟腙；2-甲基丙烯酰氧基-5-甲基二苯甲酮；吡哆醛异 烟腙；肽；低聚物；氨基酸；磷二酰胺酯吗啉基低聚物；二巯基琥珀酸；三胺五乙酸；巯基乙 酰基三甘氨酸（MAG-3);羟基次乙基二膦酸酯；4-十六烷基-2, 2, 9, 9-四甲基-4, 7-二氮 杂-1，10-癸烷二硫醇（HDD);半胱氨酸乙酯二聚体/碘油混合物；或双（二乙基二硫代氨 基甲酸）次氮（DEDC)螯合剂。这些示例性螯合剂更详细地讨论于下文。
[0114] 可在聚合期间并入微粒中的螯合剂包括由亚氨基二乙酸、苯乙烯或丙烯酸丁酯和 甲基丙烯酸缩水甘油酯形成的那些。亚氨基二乙酸（IDA)可与呈单体形式或在甲基丙烯 酸缩水甘油酯聚合后的甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA)反应，形成GMA-IDA聚合物（示于下 文）。
[0116] GMA的共聚物也可使用苯乙烯或丙烯酸丁酯合成。基于GMA-IDA的共聚物可与各 种金属（包括Cd、Cu、Ni、Zn和Co)络合。一种络合方案示于下文：
[0117]
[0118] 可并入微粒中的螯合剂也包括由氨基羧酸如亚烷基二胺_N，N，N'，Ν' -四乙 酸_(甲基）丙烯酰胺（MAM)和E