一种复方α-酮酸片组合物及其制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种复方α-酮酸片组合物及其制备工艺。
【背景技术】
[0002] 复方α-酮酸片是1996年由德国费森尤斯卡比公司首次在德国上市，商品名开 同，该药物在治疗慢性肾脏病上有显著疗效，临床上用于慢性肾衰患者的营养，预防和治疗 因慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调引起的损害。该药物是含有五种钙盐（α_酮缬 氨酸钙、α-酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-羟蛋氨酸钙以及α-酮苯丙氨酸钙）和5 种人体必需氨基酸（L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸）的复 方制剂。
[0003] 该制剂主药成分复杂在制备过程中存在很多难题，例如：稳定性问题、溶出度问 题、酮酸钙组分粘性大易成团，易粘冲、与原研药体外药学难一致（主要指多条溶出曲线一 致）等，尤其是与原研药体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致）很难达到。2012年1 月20日，国务院下发了 "关于印发国家药品安全'十二五'规划的通知（国发〔2012〕5号， 以下简称《通知》）"，其中提到将在未来十年对已上市国产化学仿制药进行与原研药的一致 性评价。现阶段，仿制药的品质评价通常有三方面，即体外药学一致（主要指多条溶出曲线 一致）、体内生物利用度一致[即生物等效性（BE)试验成功]、临床疗效一致（获得医生、 患者的广泛认可）。三者关系相互补充、相辅相成。当仿制药体外多条溶出曲线均与原研药 一致，则两者体内生物利用度一致的概率将高达90%。如研制的仿制药体外多条溶出曲线 与原研药均相差甚远，则两者体内生物利用度不一致的概率也将高达90%，BE试验的失败 率极高。根据国家食品药品监督管理局2013年12月31日发布的《普通口服固体制剂溶出 曲线测定与比较指导原则（草案）》提出采用相似因子（f2)法比较溶出曲线相似性时，除 另有规定外，两条溶出曲线相似因子（f2)数值不小于50,可认为具有相似性。f2值越大， 说明二者越接近。
[0005]f2计算公式
[0006]Rt为t时间参比制剂平均溶出量；
[0007] Tt为t时间仿制制剂平均溶出量；
[0008]η为取样时间点的个救·
[0009] 复方α-酮酸片中含有五种钙盐，仿制药中五种钙盐在四种不同介质中（1000ml 水、pHl. 0盐酸、pH4. 0醋酸缓冲溶液、pH6. 8磷酸盐冲溶液）的溶出行为应该与市售原研开 同?保持一致。目前关于复方α-酮酸片组合物及其制备工艺的文献报道很多，但是这些 方法都未达到与原研药体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致）。
[0010] 专利201310435761. 5报道了一种不含滑石粉的复方α-酮酸片并采用干法制粒。 此方法在干法制粒的过程中两次加入硬脂酸镁，有些繁琐，而且只考察了在0.lmol/L盐酸 中市售开同?和自制片剂的五种钙盐的溶出行为，未对比其他三种条件下，自制品与市售 开同?中五种酮酸钙盐的溶出曲线。经研究发现利用该方法制备的复方α-酮酸片未达到 与原研药体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致），例如按照本专利公开的技术方案制 备的复方α-酮酸片与市售片在ρΗ4. 0醋酸缓冲液中，羟蛋氨酸钙的两条溶出曲线中的f2 相似因子小于50。
[0011] 专利201310439809.X报道了一种不含滑石粉的复方α-酮酸片及其制备工艺，在 不添加滑石粉的前提下按照主药的酸碱性成分和质量均衡配比分开湿法制粒，即将偏碱性 组成部分、偏酸和近中性组成部分分开分别湿法制粒，然后再总混，压片，包衣。处方中采用 崩解剂内外加法，并优化了聚乙二醇的含量。但是，该方法采用酸碱原料分开制粒，过程繁 琐。而且，只考察了在O.lmol/L盐酸中市售开同?和自制片剂的五种钙盐的溶出行为。经 研究发现利用该方法制备的复方α-酮酸片未达到与原研药体外药学一致（主要指多条溶 出曲线一致），例如按照本专利公开的技术方案制备的复方α-酮酸片与市售片在ρΗ4. 0醋 酸缓冲液中，羟蛋氨酸钙的两条溶出曲线中的f2相似因子小于50。
[0012] 专利201210488447. 9报道了一种复方α-酮酸片，采用湿法制粒。主药分别粉 碎过100目筛；取淀粉、滑石粉、硬脂酸镁分别过80目筛；主药和淀粉混合均匀，并用6% PVPk30异丙醇溶液制软材，20目筛制粒，40°C烘干；整粒，并加入上述硬脂酸镁、滑石粉及 交联聚维酮，混合均匀；中间体检测，确定片重，压片；包衣，即得。该专利只考察了总钙的 溶出，并与原研开同《进行比较，未对比自制品与市售开同五种酮酸钙盐的四条溶出曲 线。经研究发现利用该方法制备的复方α-酮酸片未达到与原研药体外药学一致（主要指 多条溶出曲线一致），例如按照本专利公开的技术方案制备的复方α-酮酸片与市售片在 pHl. 0盐酸中，羟蛋氨酸钙的两条溶出曲线中的f2相似因子小于50。另外，采用异丙醇制 粒，气味较大，而且使用的PVP量较少，淀粉用量较大，粘合性差。
[0013] 专利201110437147. 3为解决复方α-酮酸片药物溶出度偏低，药物的稳定性不 好的难题，提出了一种复方α-酮酸片组合物及新制备工艺，制备方法之1是将偏碱性药 物与偏酸性药物分别混合制粒，然后再总混，压片，包衣，结果是提高了复方α-酮酸片的 溶出度，亦提高了药物的稳定性；制备方法之2是将消旋酮异亮氨酸钙、酮亮氨酸钙在避光 条件下制粒，将其他偏碱性药物与偏酸性药物分别制粒，然后再总混，压片，包衣，制备方法 极为繁琐。经研究发现利用该方法制备的复方α-酮酸片未达到与原研药体外药学一致 (主要指多条溶出曲线一致），例如按照本专利公开的技术方案制备的复方α-酮酸片与 市售片在PHI. 0盐酸中，酮亮氨酸钙的两条溶出曲线中的f2相似因子小于50。另外专利 201310439809.X中提到该方法制备的复方α-酮酸片崩解不理想。
[0014] 专利201110272455. 5公开了一种复方α-酮酸药物组合物及其制备方法，先分别 制备酮酸钙部分和氨基酸部分，然后再加助流剂、润滑剂和崩解剂混合制备得到，制备工艺 繁琐。利用该方法制备的复方α-酮酸片未达到与原研药体外药学一致（主要指多条溶出 曲线一致），例如按照本专利公开的技术方案制备的复方α-酮酸片与市售片在ρΗ4. 0醋酸 缓冲液中，酮亮氨酸钙的两条溶出曲线中的相似因子小于50。
[0015] 专利201010105058. 4通过改进辅料，改善了复方α-酮酸片的崩解时限和稳定 性，并克服了原有片剂的不良气味，经研究发现利用该方法制备的复方α-酮酸片未达到 与原研药体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致），例如按照本专利公开的技术方案制 备的复方α-酮酸片与市售片在ρΗ4. 0醋酸缓冲液中，酮亮氨酸钙的两条溶出曲线中的f2 相似因子小于50。
[0016] 专利申请CN201010193155. 3也提供了一种稳定的复方α-酮酸制剂及其制备方 法，采用酮酸钙盐和氨基酸组份分别制粒的方法，制备方法繁琐。经研究发现利用该方法制 备的复方α-酮酸片未达到与原研药体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致），例如按照 本专利公开的技术方案制备的复方α-酮酸片与市售片在pHl. 0盐酸中酮缬氨酸钙的两条 溶出曲线中的f2相似因子小于50。另外专利201310439809.X中提到该方法在实际压片过 程中，压力较大时候粘冲严重。
[0017] 专利申请CN200910056478. 5也提供了一种稳定的复方α-酮酸制剂及其制备方 法，根据处方对需要进行包衣的酮酸钙盐或氨基酸组分分别进行包衣，对酮酸钙盐或氨基 酸分别制粒，进一步制成复方α-酮酸片颗粒剂、片剂或胶囊剂。该申请制备方法繁琐，未 对比自制品与市售开同?中五种酮酸钙盐的四条溶出曲线。经研究发现利用该方法制备的 复方α-酮酸片未达到与原研药体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致），例如按照本专 利公开的技术方案制备的复方α-酮酸片与市售片在pHl. 0盐酸中酮缬氨酸钙的两条溶出 曲线中的f2相似因子小于50。
[0018] 中国专利申请200810224131. 2也提供了一种复方α-酮酸分散片及其制备方法， 采用微晶纤维素、羧甲基淀粉钠等作为外加辅料，崩解速度较快；使用时将分散片溶解于水 中饮用，依旧有难以避免的臭味，且处方中无抗粘性成分，无法克服酮酸钙粘性大的问题。 另外专利201310439809.X中提到该方法制备的复方α-酮酸片在存放中不稳定。利用该方 法制备的复方α-酮酸分散片未达到与原研药体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致）， 例如按照本专利公开的技术方案制备的复方α-酮酸分散片与市售片在ρΗ4. 0醋酸缓冲液 中，酮异亮氨酸钙的两条溶出曲线中的f2