一种治疗或预防肥胖型高血压的口服药物组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种用于治疗或预防肥胖型高血压的口服药物组合物，属于医药领 域。
【背景技术】
[0002] "胖子"已经是现在男性、女性最为恐惧的名词，但现实生活中的胖子确实不少且 有增加的趋势，肥胖已经成为一种流行性疾病，中国和全世界的肥胖都在增加，美国的一项 数据显示，中国已成为世界上第二大肥胖国，仅次于美国，过去30年里，有4600万人成为了 "肥胖"，3亿人超重。但2015年最新数据显示，美国超重和肥胖人群比例分别高达75%和 67%。我国的形势也很严峻，成人超重率达到22. 8%，肥胖率达到7. 1 %，超重人数达2亿， 肥胖人数达6千多万。更为严重的是，肥胖人群中血脂异常的比例很高。例如，对近万例北 京社区区民的调查发现，在男性人群中，体重正常者和肥胖者中血脂异常的患病率分别达 到23. 9%、65. 4%，后者的患病率远远高于前者。同样，在女性人群中，二者的患病率分别为 18. 9、42. 3%，差别巨大。
[0003] 奥利司他（Orlistat)是最新在国际流行的减肥药物，商品名为赛尼可 狂enical)，为罗氏公司所有，1999年在美国上市。该产品是长效和强效的特异性胃肠道脂 肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和膜脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使 酶失活而发挥治疗作用，失活的酶不能将食物中的脂肪，主要是甘油=醋水解为可吸收的 游离脂肪酸和单酷基甘油。未消化的甘油=醋不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体 重。该药无需通过全身吸收发挥药效。奥利司他抑制脂肪吸收，因此可能会引起脂肪泻，长 期服用奥利司他可能引起的另一副作用是脂溶性维生素缺乏。另外，Alizyme研究开发的最 新瘦身药物赛利司他（Cetilistat),其比目前使用的食欲抑制剂和脂肪吸收阻滞剂等更安 全，效果更明显。在最近刚完成的II期临床试验中，赛利司他的疗效和安全性已得到证实， 其效果与罗氏的同类药奥利司他相当，但赛利司他的耐受性更好由于肥胖是一种多因素导 致的疾病，因此患者需从多方面调控，一方面选择控制饮食；另一方面通过药物的作用来降 低体重W及血压。目前治疗方法琳巧满目，比如很多高血压肥胖患者企图通过吃减肥药来 达到减肥降压的目的，然而减肥疗效却十分不满意，血压也无法得到降低，原因可能是很多 肥胖者对各种减肥药物反应差，最终导致的效果较差无法满足患者的需求。
[0004] 关于治疗肥胖型高血压的药物组合物市场上层出不穷，但是真正有效、副反应小 的复方还没有，现有技术中也没有关于奥利司他或者赛利司他与洛尔类药物的联合使用。
【发明内容】
[0005] 鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种新型的口服药物组合物，用于 高血压、肥胖患者的一线药物，尤其是肥胖型高血压患者的使用，发明人首次提出了将奥利 司他或者赛利司他与洛尔类药物制备成药物组合物，并筛选出了前后两种药物的最佳剂量 配比，通过大量动物实验研究，该药物组合物疗效显著，显示出意想不到的技术效果。
[0006] 为了实现所述的目的，结合现有的临床试验，发明人创造性的将奥利司他或赛利 司他和洛尔类药物制备成药物组合物，发挥奥利司他减肥、洛尔类药物降压的目的，通过 大量的动物模型试验，本申请发明人复杂的高血压药物中筛选普糞洛尔、美托洛尔、阿替洛 尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡维洛尔、拉贝洛尔，尤其是美托洛尔与奥利司他或赛利司他结 合，令人意想不到的是，奥利司他或者赛利司他与美托洛尔中的一种的联合应用表现出了 惊人的协同作用。
[0007] 本发明的目的是运样实现的：
[0008] -种治疗高血压肥胖患者的药物组合物，活性成分由洛尔类药物和奥利司他或者 赛利司他组成，所述的洛尔类药物选自美托洛尔，所述的美托洛尔包括：盐酸盐、酒石酸盐、 草酸盐、班巧酸、构祿酸、苹果酸。
[0009] 所述的一种治疗高血压肥胖患者的药物组合物，其中美托洛尔与奥利司他的重量 用量比为0.1-5 : 1，优选地，所述的一种含奥利司他的药物组合物，其中美托洛尔与奥利 司他的重量用量比为0. 1-3. 8:1，更优选为，美托洛尔与奥利司他的重量用量比为0. 5 :1。
[0010] 所述的一种治疗高血压肥胖患者的药物组合物，其中美托洛尔与赛利司他的重量 用量比为0.1-7 : 1，优选地，所述的一种含奥利司他的药物组合物，其中美托洛尔与赛利 司他的重量用量比为0.5-3. 5 : 1，更优选为，美托洛尔与赛利司他重量用量比为0.8:1。
[0011] 所述的一种治疗高血压肥胖患者的药物组合物，可W是普通片、缓释片、胶囊、缓 释胶囊、分散片、颗粒剂、口崩片，优选为，包括双层片剂、普通片剂、胶囊剂。
[0012] 本发明的第二个目的在于提供一种医药新用途，即所述的含洛尔类药物与奥利司 他或者赛利司他的组合物在制备预防或治疗高血压肥胖患者的药物中的用途，对上述优选 的药物组合进行相关的验证，经过动物试验研究发现，上述的活性成分由所述的洛尔类药 物与奥利司他组成的组合物在预防或治疗高血压肥胖大鼠方面具有显著的效果。
[0013] 通过本申请发明人结合动物模型实验，W及在治疗高血压肥胖患者时，通过试验 得出各复方的人用口服每日剂量分别为：美托洛尔/奥利司他复方：美托洛尔30-80mg，奥 利司他60-100mg，优选为美托洛尔/奥利司他复方：美托洛尔40mg，奥利司他SOmg;美托洛 尔/赛利司他复方：美托洛尔30-80mg，赛利司他80-120mg，优选为美托洛尔/赛利司他复 方：美托洛尔80mg，赛利司他lOOmg。
[0014]与现有技术相比，本发明的技术效果具有突出的实质性特点和显著的进步，具体 表现在：
[0015] (1)本发明创造性的利用了奥利司他与洛尔类药物的结合，尤其是美托洛尔的结 合，在治疗过程中，合并应用作用机制不同的减肥药和降压药即能降低血压又能减肥的效 果，增强治疗效果，同时照顾到高血压发病机制中的不同环节，使多种危险因素或并存疾病 得到最佳控制，更有利于高血压祀器官结构和功能的保护，进一步降低屯、血管事件的发生 率.
[0016] (2)由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，尤其是奥利司他的剂量大幅 度减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降 低，且生产和包装成本降低，因此，治疗费用不仅不会增加，反而会有下降，使得治疗的效益 /费用比有明显提高，患者因此的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。动物模式 试验中，洛尔类药物与奥利司他或赛利司他协同治疗高血压肥胖患者。在体重、长度、用药 后的血压统计中，通过生物统计学角度分析，本发明的复方组与模型组相比具有极显著性 差异。
[0017] (3)两种药物联合应用可W降低药物不良反应。在联合用药过程中发现，在达到相 同效果的同时，两类药物伍用大大降低了奥利司他W及普利药物的使用剂量，运就显著降 低了奥利司他的不良反应和洛尔类药物的用药风险，本发明为寻找预防或治疗高血压肥胖 患者提供了新的候选药物提供了更多的可能，从而为预防和治疗高血压肥胖患者的进一步 发展提供了更好的平台，具有较高的社会价值。 具体实施例
[0018] 实施例1 :美托洛尔/奥利司他的复方片剂的处方：（1000片）
[0019] 奥利司他 120g 美巧洛尔 12g 交联簇甲基纤维素钢 IOg 微晶纤维素 120g 聚乙嫌邮咯烧酬 巧
[0020] 5%；PV；P60%艺醇溶液 适量 硬脂酸富马酸钢 4g
[0021] 制备工艺：
[0022] 按处方量称取奥利司他、美托洛尔，W微晶纤维素为填充剂，交联簇甲基纤维素 钢、聚乙締化咯烧酬为崩解剂，5%PVP60%乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸富马酸钢为润滑剂， 用流化床一步制粒，然后压片，即得。
[0023] 实施例2 :美托洛尔/奥利司他的复方片剂的处方：（1000片）
[0024] 奥利司他 40g 美巧洛尔 200g 交联聚乙稀化咯烧醜 15g 微晶纤维素 IlOg 5%PVP60%乙醇溶液 适量 硬雕酸富马酸钢 4g
[00巧]制备工艺：
[0026] 按处方量称取奥利司他、美托洛尔，W微晶纤维素为填充剂，交联聚乙締化咯烧酬 为崩解剂，5%PVP60%乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸富马酸钢为润滑剂，用流化床一步制粒， 然后压片，即得。
[0027] 实施例3 :美托洛尔/奥利司他的复方片剂的处方：（1000片）
[0028] 奥利司他 190g 美托洛尔 SOg 交联幾甲基評维素钢 IOg 微馬纤维素 130g 预交化淀粉 50g 聚乙巧化咯焼醜 IOg 5〇/〇PVP60%己醇溶液 适量 硬脂酸富马酸轴 4g
[0029] 制备工艺：
[0030] 按处方量称取奥利司他、美托洛尔，W微晶纤维素为填充剂，交联簇甲基纤维素 钢、预交化淀粉为崩解剂，5%PVP60%乙醇溶液为黏合剂，硬