一种含二甲双胍和五味子乙素的治疗糖尿病药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体设及一种治疗糖尿病的药物组合物，特别设及一 种含有二甲双脈或其可药用盐和五味子乙素的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种W高血糖为特征的常见内分泌代谢性疾病。近年来，随着人民生活 水平的提高、生活方式的改变及人口老龄化，糖尿病的发病率不断升高。根据国际糖尿病联 盟（InternationalDi油etesF'ederatioJDF')统计，2014年全球的糖尿病患者有3. 87亿， 全球发病率为8. 3%，估计到2035年，全球糖尿病人数会达到5. 92亿。中华医学会糖尿病 学分会于2007至2008年在我国部分地区开展的糖尿病流行病学调查显示：我国20岁W上 人群糖尿病患病率为9. 7%，糖尿病前期的比例为15. 5%。糖尿病是一种慢性疾病，伴随着 病程的延长，各种代谢素乱能导致各种组织，特别是眼、肾、屯、脏、血管、神经的慢性损害和 功能障碍，由此引发的屯、脑血管病变、肾功能衰竭、失明、下肢坏痘等成为糖尿病致残致死 的主要原因。2014年全球有490万人死于糖尿病。糖尿病不仅给患病个体带来了肉体和精 神上的损害并导致寿命的缩短，还给个人、国家带来了沉重的经济负担。预防糖尿病前期向 糖尿病转化W及对已诊断患者进行良好的治疗是糖尿病防治指南中最重要的策略。
[000引 2型糖尿病占所有糖尿病90%W上，其发病机制有两个基本环节：膜岛素抵抗和 膜岛P细胞膜岛素分泌相对不足。膜岛素抵抗是指肝、肌肉、脂肪等膜岛素作用的祀器官 对正常浓度的膜岛素产生反应不足的病理生理状态。在运种状态下，膜岛0细胞需要分泌 更多的膜岛素（高膜岛素血征）来抵抗高血糖。膜岛P细胞不能够产生足够的膜岛素来 抵抗越发严重的膜岛素抵抗，最终导致膜岛P细胞衰竭。
[0004] 2型糖尿病是一种慢性进行性的疾病，绝大部分患者需要终身用药。传统的抗糖尿 病药物单药治疗策略并不能保持血糖控制的长期达标。据统计，单药治疗3年后，约50%的 糖尿病患者需联合治疗，而9年后该比例升至75%。随着治疗时间的延长，大多数患者需通 过多种药物联合治疗才能使血糖控制达标。与单药治疗相比，联合治疗降糖幅度较大，有助 于提高患者的血糖控制达标率，进一步降低糖尿病各类并发症的发生风险，改善患者的长 期预后。联合治疗是2型糖尿病治疗趋势。 阳0化]二甲双脈是2型糖尿病治疗的一线药物，是常见的促膜岛素敏感药物，能够减少 肝葡萄糖的输出和改善外周膜岛素抵抗。二甲双脈常见的不良反应有消化道不适，剂量过 大有导致乳酸中毒的危险，因此应用联合治疗，可W更好地控制糖尿病，降低单个药物的剂 量，降低糖尿病患者的药物耐受，减少可能的不良反应。
[0006] 五味子为木兰科植物五味子Schisan化achinensis(Turcz. )Baill.或华中五味 子Schisan化aS地enantheraRehd.etWils.的干燥成熟果实。五味子的功效是敛肺，滋 肾，生津，收汗，涩精。中医称糖尿病为消渴症，基本病机为阴津亏耗，燥热偏盛。很多治疗糖 尿病中药方剂中都含有五味子，一些研究表明五味子的提取物有降低糖尿病血糖的作用。 五味子的主要有效成分为五味子乙素等木脂素类化合物。但二甲双脈与五味子乙素联用治 疗糖尿病未见报道。
【发明内容】
[0007] 本发明提供给了一种治疗糖尿病的药物组合物，W二甲双脈或其可药用盐和五味 子乙素为有效成分。利用该药物组合物可显著改善膜岛素抵抗，有效控制血糖水平。
[0008] 一种治疗糖尿病的药物组合物，包含作为有效成分的二甲双脈或其可药用盐和五 味子乙素。
[0009] 申请人研究发现，五味子乙素和二甲双脈或其可药用盐联合用药可显著改善膜岛 素抵抗，增加膜岛素抵抗肝细胞的葡萄糖吸收，其效果显著优于任意单一成分。运种组合物 能特别好地应用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病，达到改善糖尿 病的目的。
[0010] 作为优选，所述的二甲双脈可药用盐为盐酸二甲双脈和硫酸二甲双脈中的一种。
[0011] 作为优选，所述二甲双脈或其可药用盐W二甲双脈计与五味子乙素的浓度比为 25:1 ~100:1。
[0012] 作为优选，所述二甲双脈或其可药用盐W二甲双脈计的浓度为0. 5mM~ImM。
[0013] 作为优选，所述五味子乙素的浓度为10JiM~20JiM。
[0014] 作为优选，药物组合物包括可药用辅料。药物辅料可W赋予药物一定剂型，有效保 证药物有效成分的释放和吸收。
[0015] 作为优选，所述药物组合物为口服给药的剂型。口服给药方式简便，不直接损伤皮 肤或黏膜，减少感染风险。由于糖尿病患者需要长期用药，故口服给药是一种经济安全的方 式。
[0016] 更为优选，所述口服给药的剂型为溶液剂、片剂、胶囊剂或颗粒剂。
[0017] 本发明具备的有益效果：二甲双脈或其可药用盐和五味子乙素的联合用药产生协 同降低血糖的效果，其效果显著优于任意单一成分。
【附图说明】
[001引图1是实施例1中各实验组葡萄糖相对消耗量的对比图；
[0019] 图2是实施例2中各实验组葡萄糖相对消耗量的对比图；
[0020] 图3是实施例3中各实验组葡萄糖相对消耗量的对比图；
[0021] 其中，显著性检验方法为t检验，*表示P<0. 05VS模型组，**表示P<0.Olvs模型 组，林*表示P<0.OOlvs模型组、#表示P<0. 05vs组合物组，##表示P<0.Olvs组合物组， ###表示p<〇.OOlvs组合物组（t检验）。
【具体实施方式】
[0022] 下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明。 阳〇2引 实施例1
[0024] 小鼠胚胎肝细胞歴L化.2用含10%胎牛血清的低糖型DMEM培养基于37°C、5% C〇2细胞培养箱中解育，隔天更换新鲜培养液。待细胞生长至80-90%时，弃去培养液，加入 3血PBS润洗一次，加入1血0. 05 %膜蛋白酶-邸TA溶液消化约2min，加入S倍量培养液 终止消化，将细胞液90化/min离屯、5min，弃去上清液，加入一定量培养液，将细胞吹散，取 10化计数，将歴L化.2细胞接种于96孔板中，每孔2万细胞，并设无细胞空白对照孔。培 养24小时后，弃去原培养基，用憐酸盐缓冲液（PB巧洗一遍，换上无血清无酪红的低糖DMEM 培养液，分组加受试药。
[0025] 设空白对照组（加入正常细胞培养液IOOiiL)，模型组（加入含Iiimol/L的膜岛 素的细胞培养液100yL)，五味子乙素组（加入含1ymol/L的膜岛素及20ymol/L的五味 子乙素的细胞培养液100^〇，二甲双脈组（加入含1^111〇1/1的膜岛素及1111111〇1/1的二甲 双脈的细胞培养液100yL)，W及五味子乙素与二甲双脈的组合物组（加入含1ymol/L的 膜岛素及含有20ymol/L五味子乙素+Immol/L二甲双脈的细胞培养液lOOiiL)。作用24 小时后，用葡萄糖氧化酶法测定每孔培养液的葡萄糖含量，即每孔取5yL培养液于另一 96 孔板中，加入200yL葡萄糖氧化酶测试液，37°C解育30min，于492nm波长下测定每孔吸光 度。在葡萄糖O-lOmmol/L浓度范围内按标准曲线法计算每孔葡萄糖含量。每孔葡萄糖消 耗量=无细胞空白孔培养液葡萄糖含量-每孔培养液葡萄糖含量，每组设3个或3个W上 复孔，相同实验重复3次。 阳0%] 葡萄糖含量测定后，原培养孔弃去原培养液，每孔加入含有0. 5mg/mLMlT溶液的 培养液，于37°C、5%C〇2的条件下解育地。弃去上清液，每孔加入100y1DMS0, 37°C，振荡lOmin，于550nm波长下测定每孔的吸光度值，用于反映细胞的增殖状况，W矫正细胞数目 差异引起的葡萄糖吸收差异。最后计算各组葡萄糖消耗量相对于模型组消耗量的百分比。 [0027]结果见图l，20ymol/L五味子乙素组，Immol/L二甲双脈组和五味子乙素与二甲 双脈的组合物组作用于膜岛素抵抗的歴LCL. 2细胞24小时后均可增加葡萄糖消耗量，经t 检验，与模型组比较具有统计学差异。二甲双脈与五味子乙素组合物组的增加细胞葡萄糖 消耗量效果显著优于20ymol/L五味子乙素组和Immol/L二甲双脈组。组合物组增加的细 胞葡萄糖消耗量大于二甲双脈和五味子乙素组增加的葡萄糖消耗量总和，证明二甲双脈和 五味子甲素组合产生协同作用。 阳0測实施例2
[0029] 小鼠胚胎肝细胞歴L化.2用含10%胎牛血清的低糖型DMEM培养基于37°C、5% C〇2细胞培养箱中解育，隔天更