延胡索乙素衍生物及其制备方法、用图【
技术领域：
】[0001]本发明涉及化学医药领域，具体的，本发明涉及一种化合物及其制备方法和用途，更具体的，本发明涉及一种延胡索乙素衍生物及其制备方法和其在制备药物中的用途，该药物用于抑制肿瘤细胞的增殖和/或治疗或预防肿瘤。【
背景技术：
】[0002]随着吸烟和各种环境因素的影响，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升。肺癌已成为全球发病率和死亡率最高的肿瘤。非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)约占肺癌发病率的80%~85%。因NSCLC患者早期症状不明显，约2/3的NSCLC患者在确诊时已不具备手术条件，药物治疗仍是NSCLC的主要临床治疗方法。鉴于目前临床使用的抗NSCLC药物大都均有较强的毒副作用以及化疗耐药性，所以NSCLC的临床治疗效果一直没有取得满意的效果。因此，研究开发出更为安全有效的抗NSCLC新药成为亟待解决的问题。[0003]中药是中华民族几千年来与疾病作斗争的经验总结。中药有效成分众多，很多成分都具有很好的生物活性，并已广泛用于临床。延胡索为罂粟科紫堇植物延胡索的干燥块茎，具有活血、利气、止痛的功效。延胡索乙素是延胡索主要的活性成分。延胡索乙素具有镇痛、镇静、助眠及安定作用，尤其对胃肠系统引起的钝痛有效。目前延胡索乙素作为镇痛助眠类非处方药品已广泛应用于临床。[0004]然而，延胡索乙素衍生物及其用途仍有待进一步开发。【
发明内容】[0005]本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。[0006]为此，本发明提出了一种具有显著抑制人肺癌细胞增殖功效的新型延胡索乙素衍生物。[0007]在本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物。根据本发明的实施例，所述化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，[0008][0009]其中，R1、R2、R3和R4分别独立地选自卤素、烷基、羟基、胺基、糖基，前提是R1、R2、R3和R4至少之一为糖基。根据本发明的实施例，本发明所提出的化合物具有较强的抗肿瘤活性，且毒副作用低，尤其可显著抑制肺癌细胞的增殖，对肺癌的治疗或预防有显著功效。[0010]需要说明的是，除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。[0011]本文中所使用的术语"水合物"是指本发明所提供的化合物或其盐，其还包括化学量或非化学当量通过非共价分子间力结合的水，也可说是溶剂分子是水所形成的缔合物。[0012]术语"溶剂化物"是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。[0013]术语"氮氧化物"是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸（例如过氧羧酸）处理相应的胺形成N-氧化物（参见AdvancedOrganicChemistry,WileyInterscience,第4片反，JerryMarch,pages)〇尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备（Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间氯过氧苯甲酸（MCPBA)反应。[0014]本发明所使用的术语"前药"，代表一个化合物在体内转化为式（I)-(IIC)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,J.Rautioetal，Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewDrugDiscovery，2008,7,255-270,andS.J.Heckeretal，ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates，JournalofMedicinalChemistry,2008,51?2328-2345〇[0015]术语"代谢产物"是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。[0016]本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语"药学上可接受的盐"是指那些盐形式对于制药化学家而言是显而易见的，即它们基本上无毒并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄。[0017]本发明所使用的术语"药学上可接受的盐"是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences，66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，苹果酸盐，2-羟基丙酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和矿沁4烷基）4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠盐，锂盐，钾盐，钙盐，镁盐，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，Qs磺酸化物和芳香磺酸化物。胺盐，例如但不限于Ν，Ν'-二苄基乙二胺盐，氯普鲁卡因盐，胆碱盐，氨盐，异丙胺盐，节星青霉素（benzathine)盐，胆碱（cholinate)盐，赖氨酸盐，葡甲胺（meglumine)盐，哌嗪盐，氨丁三醇盐，二乙醇胺盐和其它羟烷基胺盐，乙二胺盐，N-甲基还原葡糖胺盐，普鲁卡因盐，N-苄基苯乙胺盐，1-对-氯苄基_2_P比略烧-1'-基甲基-苯并咪唑盐和其它烷基胺盐，哌嗪盐和三（羟甲基）氨基甲烷盐；碱土金属盐，例如但不限于钡盐，钙盐和镁盐；过渡金属盐，例如但不限于锌盐。[0018]本发明的药学上可接受的盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱（如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等）反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙臆。在例如"Remington'sPh当前第1页1 2 3 4 5