专利名称：一种硫酸延胡索乙素滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于镇痛的药物组合物，特别涉及以硫酸延胡索乙素为原料制备而成的一种药物组合物口服制剂。
背景技术：
延胡索乙素(dl-tetrahydropalmatine，dl-THP)是从中药延胡索中提取的一种生物碱，为消旋体，其有效部分为左旋体，即左旋四氢巴马汀(l-tetrahy dropalmatine，1-THP，又称颅痛定)。两者均已作为镇痛和镇静安定药物应用于临床。Dl-THP的止痛机理从中医学来解释是“活血行气”，从目前药理研究认为1-THP与阻滞中枢多巴胺(DA)受体有关。其镇痛作用较杜冷丁弱，但较一般解热镇痛药强，对慢性持续性疼痛效果较好，对创伤及手术后疼痛的作用较差。除镇痛作用外，尚有明显的镇静催眠作用。本药的最大优点是毒性低，安全性大，无成瘾性，为一非麻醉性镇痛药，也不属于解热消炎镇痛药范畴。近年来发现该药还有降压、抗心率失常、钙拮抗等作用，并对顽固性呃逆和剧烈咳嗽有显著疗效。
(徐婷，曹惠明，金昔陆.延胡索乙素临床应用的研究进展。2000年12月上海中医药大学学报第14卷第4期)硫酸延胡索乙素为延胡索乙素的硫酸盐，其分子式和化学结构式如下 临床上常以其硫酸盐为原料制成医学上可接受的药物制剂，现有的延胡索药物制剂主要有片剂、胶囊、颗粒剂和注射液等。
由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应明显和生物利用度低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。注射液虽然有起效快、生物利用度高的优点，但由于制备工艺的原因，中药注射液常常易发生过敏和毒性反应，况且注射液使用不方便，患者用药成本也高。
采用固体分散技术制备而成的滴丸，从药物的结构方式上彻底改变了常规口服制剂所存在的缺陷。由于预先使药物的活性成分与基质熔融为一体并形成液态，使得药物活性成分充分溶解并均匀的分散在基质熔融液的化学晶格中，从而使得药物分子(团)的有效表面积大大增加，提高了药物活性成分溶解后与胃肠道黏膜的接触面积；同时由于基质的易溶性，使得滴丸在服用后能够迅速溶解，并被胃肠道黏膜所吸收，起到了高速、高效的优良作用。另外由于滴丸的药物含量高，体积小，溶解速度快，溶解后口感好，还可采用舌下给药的方式，能使药物有效成分不经胃肠道和肝脏而通过舌下黏膜直接吸收并进入循环系统，有效地避免了常规口服制剂的首过效应，也避免了某些药物对胃肠道产生刺激的副作用。然而，利用固体分散技术制备滴丸时，药物的理化性质、基质的种类及其与药物混合的比例、冷凝剂及其温度、滴制速度等许多因素都影响着滴丸的成型和质量。
申请号为03157889.6的中国发明专利，在其公开的说明书中也公开了一种硫酸延胡索乙素滴丸，但按照上述现有技术中公开的制备方法所制备而成的硫酸延胡索乙素滴丸，在试验中其圆整率的合格品较差，而丸重差异也与国家药品标准中所规定的有关滴丸制剂的质量指标相差较大，这样的产品在使用中一定程度上影响着用药量的准确性，在生产中也使得产品的合格率降低，增加了生产成本，从而也间接的增加了患者的用药成本，因而使得其实用性也随之降低。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有技术的不足，提供一种能够符合国家有关药品质量标准规定的硫酸延胡索乙素滴丸，本发明所涉及的硫酸延胡索乙素滴丸，同时也具有快速释药，快速显效，药物含量高，生物利用度高，计量准确、服用方便，价格低廉，且在生产中无污染的特点。本发明所涉及的硫酸延胡索乙素滴丸，以聚乙二醇、硬脂酸聚烃氧40酯为基质，与硫酸延胡索乙素一起制备而成。
采用以下技术方案，即可得到本发明所涉及的硫酸延胡索乙素滴丸[制备方法]1.原料硫酸延胡索乙素2.基质硬脂酸聚烃氧40酯和聚乙二醇2000～20000的混合物，硬脂酸聚烃氧40酯与聚乙二醇的混合比例为1∶1～1∶10；3.药物原料与基质的配比以g或kg为单位，硫酸延胡索乙素∶基质＝1∶1～1∶9；其中更为实用的配比为硫酸延胡索乙素∶基质＝1∶1～1∶5；4.按照配方所规定的原、辅料及比例，准确称取硫酸延胡索乙素和基质，预先将基质置于加热容器内边搅拌边加热使熔融，然后在搅拌的同时分次加入硫酸延胡索乙素，直至得到含有硫酸延胡索乙素和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；5.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却，并保持在上部40℃～10℃，底部10℃～-5℃的状态；
6.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到上述状态时，将含有硫酸延胡索乙素和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中收缩成形，即得。
注冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或两种以上的混合物。
延胡索乙素(dl-tetrahydropalmatine，dl-THP)是从中药延胡索中提取的一种生物碱，为消旋体，其有效部分为左旋体，即左旋四氢巴马汀(l-tetrahy dropalmatine，1-THP，又称颅痛定)。两者均已作为镇痛和镇静安定药物应用于临床。临床上常以其硫酸盐为原料制成医学上可接受的药物制剂，现有的延胡索药物制剂主要有片剂、胶囊、颗粒剂和注射液等。
由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应明显和生物利用度低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。注射液虽然有起效快、生物利用度高的优点，但由于制备工艺的原因，中药注射液常常易发生过敏和毒性反应，况且注射液使用不方便，患者用药成本也高。
采用固体分散技术制备而成的滴丸，从药物的结构方式上彻底改变了常规口服制剂所存在的缺陷。利用现有技术制备而得的硫酸延胡索乙素滴丸，与国家药品标准中所规定的有关滴丸制剂的质量指标相差较大，这样的产品在使用中一定程度上影响着用药量的准确性，在生产中也使得产品的合格率大大降低，增加了生产成本，从而也间接的增加了患者的用药成本；况且这样的合格率也会因达不到国家药品管理局有关滴丸制剂的质量标准而难以获得新药证书和生产批件，因而使得其实用性也随之大大降低。
本发明所涉及的硫酸延胡索乙素滴丸与利用现有技术中所公开的制备方法制备而成的硫酸延胡索乙素滴丸相比具有以下有益效果1.利用本发明所提供的制备方法制备而成的硫酸延胡索乙素滴丸，所制得的产品圆整率高、丸重差异小，完全能够满足国家药品标准中规定的关于滴丸制剂的质量标准，因此使得临床上用药量的准确性大为提高，生产成本降低，因此也具备了真正的工业实用性。
2.本发明所涉及的硫酸延胡索乙素滴丸，利用表面活性剂为基质，与硫酸延胡索乙素一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
3.本发明所涉及的硫酸延胡索乙素滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的有害物质，从而使得患者用药更为安全，同时还具有用药方便、准确的特点。
4.本发明所涉及的硫酸延胡索乙素滴丸把含有药物活性成分的提取物与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
5.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
具体实施例方式
现以几组具体实施例，就本发明所述硫酸延胡索乙素滴丸的制备方法作进一步说明。
1.原料——硫酸延胡索乙素2.基质——硬脂酸聚烃氧40酯与聚乙二醇的混合物，具体如下2.1硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇2000＝1∶1～1∶102.2硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇4000＝1∶1～1∶102.3硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇6000＝1∶1～1∶102.4硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇10000＝1∶1～1∶102.5硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇20000＝1∶1～1∶103.硫酸延胡索乙素与基质的配比以g或kg为单位，硫酸延胡索乙素∶基质＝1∶1～1∶94.按照[制备方法]4～7的过程制备，即可得到不同规格的硫酸延胡索乙素滴丸。
试验1为了观察在两种基质的配比为1∶1，硫酸延胡索乙素与基质的配比为1∶1时所制得的硫酸延胡索乙素滴丸的质量状况，将硬脂酸聚烃氧40酯分别和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶1的比例混合均匀作为基质，再按照1∶1的比例分别称取硫酸延胡索乙素和基质，按照[制备方法4～6]的步骤进行制备，可得到5个硫酸延胡索乙素与基质所构成的组合实验，并得到5组不同实验结果见表1。
试验2为了观察在两种基质的配比为1∶1，硫酸延胡索乙素与基质的配比为1∶3时所制得的硫酸延胡索乙素滴丸的质量状况，将硬脂酸聚烃氧40酯分别和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶1的比例混合均匀作为基质，再按照1∶3的比例分别称取硫酸延胡索乙素和基质，按照[制备方法4～6]的步骤进行制备，可得到5个硫酸延胡索乙素与基质所构成的组合实验，并得到5组不同实验结果见表2。
试验3为了观察在两种基质的配比为1∶1，硫酸延胡索乙素与基质的配比为1∶9时所制得的硫酸延胡索乙素滴丸的质量状况，将硬脂酸聚烃氧40酯分别和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶1的比例混合均匀作为基质，再按照1∶9的比例分别称取硫酸延胡索乙素和基质，按照[制备方法4～6]的步骤进行制备，可得到5个硫酸延胡索乙素与基质所构成的组合实验，并得到5组不同实验结果见表3。
试验4为了观察在两种基质的配比为1∶5，硫酸延胡索乙素与基质的配比为1∶1时所制得的硫酸延胡索乙素滴丸的质量状况，将硬脂酸聚烃氧40酯分别和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶5的比例混合均匀作为基质，再按照1∶1的比例分别称取硫酸延胡索乙素和基质，按照[制备方法4～6]的步骤进行制备，可得到5个硫酸延胡索乙素与基质所构成的组合实验，并得到5组不同实验结果见表4。
试验5为了观察在两种基质的配比为1∶5，硫酸延胡索乙素与基质的配比为1∶3时所制得的硫酸延胡索乙素滴丸的质量状况，将硬脂酸聚烃氧40酯分别和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶5的比例混合均匀作为基质，再按照1∶3的比例分别称取硫酸延胡索乙素和基质，按照[制备方法4～6]的步骤进行制备，可得到5个硫酸延胡索乙素与基质所构成的组合实验，并得到5组不同实验结果见表5。
试验6为了观察在两种基质的配比为1∶5，硫酸延胡索乙素与基质的配比为1∶9时所制得的硫酸延胡索乙素滴丸的质量状况，将硬脂酸聚烃氧40酯分别和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶5的比例混合均匀作为基质，再按照1∶9的比例分别称取硫酸延胡索乙素和基质，按照[制备方法4～6]的步骤进行制备，可得到5个硫酸延胡索乙素与基质所构成的组合实验，并得到5组不同实验结果见表6。
试验7为了观察在两种基质的配比为1∶10，硫酸延胡索乙素与基质的配比为1∶1时所制得的硫酸延胡索乙素滴丸的质量状况，将硬脂酸聚烃氧40酯分别和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶10的比例混合均匀作为基质，再按照1∶1的比例分别称取硫酸延胡索乙素和基质，按照[制备方法4～6]的步骤进行制备，可得到5个醋柳黄酮与基质所构成的组合实验，并得到5组不同实验结果见表7。
试验8为了观察在两种基质的配比为1∶10，硫酸延胡索乙素与基质的配比为1∶3时所制得的硫酸延胡索乙素滴丸的质量状况，将硬脂酸聚烃氧40酯分别和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶10的比例混合均匀作为基质，再按照1∶3的比例分别称取硫酸延胡索乙素和基质，按照[制备方法4～6]的步骤进行制备，可得到5个硫酸延胡索乙素与基质所构成的组合实验，并得到5组不同实验结果见表8。
试验9为了观察在两种基质的配比为1∶10，硫酸延胡索乙素与基质的配比为1∶9时所制得的硫酸延胡索乙素滴丸的质量状况，将硬脂酸聚烃氧40酯分别和聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以1∶10的比例混合均匀作为基质，再按照1∶9的比例分别称取硫酸延胡索乙素和基质，按照[制备方法4～6]的步骤进行制备，可得到5个硫酸延胡索乙素与基质所构成的组合实验，并得到5组不同实验结果见表9。
表1 硫酸延胡索乙素与基质的组合实验(硫酸延胡索乙素∶基质＝1∶1)
表2 硫酸延胡索乙素与基质的组合实验(硫酸延胡索乙素∶基质＝1∶3)
表3 硫酸延胡索乙素与基质的组合实验(硫酸延胡索乙素∶基质＝1∶9)
表4 硫酸延胡索乙素与基质的组合实验(硫酸延胡索乙素∶基质＝1∶1)
表5 硫酸延胡索乙素与基质的组合实验(硫酸延胡索乙素∶基质＝1∶3)
表6 硫酸延胡索乙素与基质的组合实验(硫酸延胡索乙素∶基质＝1∶9)
表7 硫酸延胡索乙素与基质的组合实验(硫酸延胡索乙素∶基质＝1∶1)
表8 硫酸延胡索乙素与基质的组合实验(硫酸延胡索乙素∶基质＝1∶3)
表9 硫酸延胡索乙素与基质的组合实验(硫酸延胡索乙素∶基质＝1∶9)
1.由表中的结果可以看到两种基质间的比例为1∶1，硫酸延胡索乙素与基质的比例也为1∶1时，其圆整率、丸重差异和硬度等指标尚不理想。
2.当两种基质间的比例为1∶5，硫酸延胡索乙素与基质的比例等于1∶3时，圆整率、丸重差异和硬度等指标稍均进入较佳的状态。
3.当两种基质间的比例为1∶10，硫酸延胡索乙素与基质的比例等于1∶9时，圆整率、丸重差异和硬度等指标略有下降。
4.附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
权利要求
1.一种用于镇痛的药物组合物硫酸延胡索乙素滴丸，以硫酸延胡索乙素为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成，其中1.1基质选用硬脂酸聚烃氧40酯和聚乙二醇2000～20000的混合物，硬脂酸聚烃氧40酯与聚乙二醇的混合比例为1∶1～1∶10；1.2以g或kg为单位，硫酸延胡索乙素∶基质＝1∶1～1∶9。1.3按照配方所规定的原、辅料及比例，准确称取硫酸延胡索乙素和基质，预先将基质置于加热容器内边搅拌边加热使熔融，然后在搅拌的同时分次加入硫酸延胡索乙素，直至得到含有硫酸延胡索乙素和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；1.4调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却，并保持在上部40℃～10℃，底部10℃～-5℃的状态；1.5待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到上述状态时，将含有硫酸延胡索乙素和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中收缩成形，即得。
2.如权利要求1所述的硫酸延胡索乙素滴丸，其特征在于所述硫酸延胡索乙素与基质的混合比例为1∶1～1∶5。
3.如权利要求1所述的硫酸延胡索乙素滴丸，其特征在于所述的冷凝剂是甲基硅油或/和液体石蜡或/和植物油。
全文摘要
本发明公开了一种用于镇痛的药物组合物，特别涉及以硫酸延胡索乙素为原料制备而成的一种硫酸延胡索乙素滴丸。本发明的目的，在于补充现有技术的不足，提供一种能够符合国家有关药品质量标准规定的硫酸延胡索乙素滴丸。本发明所涉及的硫酸延胡索乙素滴丸，以聚乙二醇、硬脂酸聚烃氧40酯为基质，与硫酸延胡索乙素一起制备而成。
文档编号A61K9/20GK1729980SQ20051008987
公开日2006年2月8日 申请日期2005年8月10日 优先权日2005年8月10日
发明者王锦刚 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司