专利名称：用愈创木酚为原料制备延胡索乙素的方法
技术领域：
本发明涉及一种药品的生产方法，尤其是一种以愈创木酚为起始原料，制备延胡索乙素的生产方法。
硫酸延胡索乙素(学名为消旋四氢巴马丁)的化学合成方法一般是以邻-苯二酚为起始原料，经甲基化、氰乙基化、腈化物水解、降解、缩合加氢、闭环、还原成盐等工序合成硫酸延胡索乙素，见《医药工业》1979年第1期，该法有三步反应的产物需要高温及接近于OmmHg的高真空分馏，要满足工艺条件比较困难，而且总收率仅为6.17%。
制备3、4-二甲氧基苯乙腈的方法，在《全国原料药工艺汇编》1980年第426页中，是以丙酮作为溶剂，溶解3、4-二甲氧基氯苄后，才能进行氰化反应，而且邻-二甲氧基苯与氰化钠的配比是0.58，氰化钠用量较大。
本发明的目的是为了使合成路线更好的适应工业性生产条件，选用价廉、易得的原材料，从而降低成本，减短生产工艺，提高收率。
本发明的工艺路线为以愈创木酚为起始原料，经甲基化、氯甲基化、氰化、胺化、缩合氢化、环合、氢化加氢等反应全合成延胡索乙素。
将含量为96%以上的愈创木酚以及含量为98%的硫酸二甲酯投入反应锅，搅拌下升温至45～50℃，保温滴加液碱，按每小时10Kg的速度滴加，滴完保温1小时，然后升温回流1小时，再降温至60℃以下加水出料。静止分层，分出有机物，水洗至中性，减压蒸出水，得橙黄色邻二甲氧基苯。将盐酸、多聚甲醛投入反应罐中，室温搅拌1h，于25℃以下加入邻二甲氧基苯，氯仿，控制反应温度为20℃左右反应5h，当反应到2h时，滴加三氯氧磷，约1h滴完，反应毕，出料分取有机层，有机层用水水洗，至PH＝3，加无水硫酸钠干燥，回收氯仿后，有机物为3、4-二甲氧基氯苄。将其产物投入含有氰化钠、水、TEBA和液碱的反应罐中，控制30～45℃反应2小时，反应毕，分层取有机层，水洗，分出有机物，加入乙醇，冷却结晶，过滤得结晶体，即为3、4-二甲氧基苯乙腈。将氨乙醇溶液、镍触媒、3、4-二甲氧基苯乙腈投入高压反应釜中，加氢，压力为40kg/cm2。搅拌，于90～110℃反应2h。过滤回收镍触媒，减压回收乙醇，有机物即为3、4-二甲氧基苯乙胺。将3、4-二甲氧基苯乙胺和2、3-二甲氧基苯甲酸投入反应罐，搅拌加热到105～110℃，减压1小时得缩合物，将缩合物、乙醇和镍触媒投入高压反应釜中，加压氢化，压力40kg/cm2，搅拌，65～70℃保温保压反应2小时，过滤，滤液回收乙醇，再用60%硫酸调物料至PH＝2，冷却结晶，过滤，干燥，得缩合物硫酸盐。将冰乙酸，无水硫酸铜、氯化钠和浓缩的乙二醛投入干燥的反应罐中，搅拌，控制内温50～60℃约半小时，加入缩合物硫酸盐，升温至90～95℃反应时3小时，冷却到15℃，过滤，滤饼与水在80～90℃保温半小时，冷到20℃，过滤，滤饼再用水洗，加6～8倍的水加热到80～90℃，在搅拌下加入碳酸钠至PH8.5～9，趁热过滤，滤饼再水洗，合并滤液，温度控制在60℃，在搅拌下滴加盐酸至PH＝2，冷到15℃以下，过滤干燥，得氯化巴马丁。将氯化巴马丁、乙酸钠、乙醇和镍触媒投入高压反应器中，加氢、加压，搅拌，在80～90℃下反应2～4小时，反应物趁热过滤，回收部分乙醇，加水放至冷却，过滤得粗品。再加乙醇、回流、过滤、洗涤、干燥，得到鳞片状延胡索乙素成品。收率为14.36%。
本发明以愈创木酚为起始原料，具有便宜、易得，国内可大量供应等优点。在氰化反应制备3、4-二甲氧基苯乙睛时，用TEBA作催化剂，3、4-二甲氧基氯苄作有机相与碱性氰化钠水溶液进行相转移催化反应，氰化钠用量少。按此工艺生产具有合成路线短，工艺条件易满足，操作方便，且收率高的特点。
实施例1、邻二甲氧基苯的制备配比愈创木酚∶硫酸二甲酯∶氢氧化钠∶水＝1∶1.45∶1.55∶0.5将愈创木酚，硫酸二甲酯投入反应罐中，搅拌下升温至45～50℃，滴加用水稀释后的氢氧化钠，以每小时10kg的速度滴加，滴完保温1小时，然后98～105℃回流1小时，降至室温，出料，分出有机层，水洗至中性，减压蒸水40分钟，得橙黄色油状物即邻二甲氧基苯，收率92%。
2、3、4-二甲基苯乙腈的制备配比邻二甲氧基苯∶多聚甲醛∶盐酸∶氯仿∶三氯化磷∶氰化钠∶TEBA∶液碱∶水＝1∶0.35∶3.5∶4∶0.20∶0.38∶0.33∶0.2∶0.7将盐酸、多聚甲醛投入反应罐中，室温搅拌1小时。于25℃以下加入邻二甲氧基苯、氯仿，控制在20～25℃反应5小时(反应至2小时，滴加三氯氧磷，约1小时滴完)。反应毕，出料，水洗至PH＝3。加适量无水硫酸钠，干燥，回收氯仿，得3、4-二甲氧基氯苄。将其投入含有氰化钠水溶液、TEBA、氢氧化钠的反应罐中，控制30～40℃反应2小时。出料，分出有机层，水洗3次，加入有机物体积1/4量的乙醇，冷却结晶，过滤得3、4-二甲氧苯乙腈，收率40%。
3、3、4-二甲氧基苯乙胺的制备配比3、4-二甲氧基苯乙腈∶氨的乙醇溶液∶活性镍＝1∶6∶0.1将3、4-二甲氧基苯乙腈、氨乙醇溶液、活性镍投入高压反应釜中，换气后，通氢气至4Mpa，搅拌，于90～110℃保压反应2小时。出料，回收乙醇，即得3、4-二甲氧基苯乙按，收率87%。
4、缩合物硫酸盐的制备配比3、4-二甲氧基苯乙胺∶2、3-二甲基氧苯甲酸∶乙醇∶活性镍∶浓硫酸∶压缩氢气＝1∶1∶8∶0.1∶适量∶适量将3、4-二甲氧基苯乙胺及2、3-二甲氧基苯甲酸投入反应罐中，搅拌加热到105～110℃，减压1小时得缩合物出料。将缩合物，乙醇及活性镍投入高压釜中，氢压4Mpa，搅拌，65～70℃保温2小时。经过滤，浓缩液冷到室温，用60%硫酸调PH＝2，冷却结晶过滤，干燥，即得中间产物(简称缩合物硫酸盐)，收率83%。
5、氯化巴马丁的制备配比缩合物硫酸盐∶乙二醛∶氯化钠∶无水硫酸铜∶冰乙酸∶碳酸钠∶浓盐酸＝1∶0.21∶0.6∶0.9∶5∶适量∶适量将冰乙酸，无水硫酸铜、氯化钠及乙二醛投入干燥的反应罐中，搅拌，控制内温50～60℃约0.5小时。加入缩合物硫酸盐，再升温至90～95℃下反应3小时。冷到60℃放料。继续冷到15℃，过滤，滤饼与2～3倍的水80～90℃保温0.5小时，冷到20℃，过滤，滤饼水洗，加6～8倍的水，加热到80～90℃，在搅拌下加入碳酸钠至PH85～9，趁热过滤，滤饼用适量水洗，合并滤液。将滤液控制在60℃，在搅拌下滴加盐酸至PH＝2，冷却到15℃以下，过滤，干燥，得氯化巴马丁，收率78%。
6、四氢巴马丁的制备配比氯化巴马丁∶乙醇∶乙酸钠∶活性镍∶氢气＝1∶12∶0.25∶0.1∶适量将氯化巴马丁、乙酸钠、乙醇和活性镍投入高压反应釜中，加氢至4Mpa，搅拌，85～90℃下反应4小时。反应物的滤液回收部分乙醇，加水，放置冷却，过滤得粗品。加8倍量乙醇，加热回流，过滤，滤液加同体积蒸馏水，自然冷却结晶，过滤，用少量乙醇洗涤，滤干，干燥，得鳞片状消旋四氢巴马丁即延胡索乙素成品。收率14.36%。
权利要求
1.一种全合成延胡索乙素的生产方法，其特征在于以愈创木酚为起始原料，经甲基化、氯甲基化、氰化、胺化、缩合加氢、环合、氢化加氢等反应全合成延胡索乙素。
2.如权利要求1所述的延胡索乙素的生产方法，其特征在于氰化反应采用TEBA作催化剂，3、4-二甲氧基氯苄作有机相与碱性氰化钠水溶液反应的相转移催化技术。
全文摘要
本发明提供了一种以愈创木酚为起始原料，经甲基化、氯甲甲基氰化、胺化、缩合加氢、环合等反应全合成延胡索乙素的方法。该生产工艺路线短，原料便宜、易得，工艺条件容易满足，收率高，成本低。
文档编号A61K31/44GK1068113SQ9210034
公开日1993年1月20日 申请日期1992年1月16日 优先权日1992年1月16日
发明者承葆生, 卢荣, 孙匡民, 谢凤英, 王受武, 黎军, 韦恩荣, 苗城, 黄维新 申请人:广西南宁制药企业集团公司