用于治疗肾小球疾病的losmapimod的制作方法
【专利说明】用于治疗肾小球疾病的LOSMAPIMOD 发明领域
[0001] 本发明设及本领域中已知为p38激酶抑制剂的化合物的新的药物用途。更具体 地，本发明设及烟酷胺衍生物在表现出肾小球病理情况的一种或多种肾小球疾病或病况的 治疗中的用途。
[0002] 发巧背景 许多疾病通过攻击肾小球影响肾功能，所述肾小球是其中清洁/过滤血液的肾脏内的 成环血管的簇。肾小球疾病是其中肾小球不再完成该功能的疾病。对肾小球的损伤影响肾 脏正确地过滤流体和废物的能力。运导致尿液中的血液（血尿）和/或蛋白（蛋白尿）。 肾小球疾病经常与肾病综合征的体征和症状相关，且易发急性肾功能衰竭，或进行性慢性 肾脏疾病，在终末期肾脏疾病中W透析或肾脏移植告终。
[0003] 肾小球疾病包括具有各种不同原因的许多病况，但其可W广泛分为两大类，即，肾 小球肾炎（充当过滤器的肾脏中的组织的炎症）和肾小球硬化（肾脏中的血管的硬化或癒 痕形成）。
[0004] 糖尿病肾病，在美国肾衰竭的主要原因之一，是肾小球疾病的一种形式，其既被认 为是全身性疾病（因为糖尿病本身是全身性疾病），也被认为是硬化疾病（因为对肾脏造成 的特定损伤与癒痕形成相关）。
[0005] 局灶性节段性肾小球硬化（FSG巧描述了肾脏的分散区域中的癒痕形成，通常限 于肾小球的一部分和受影响区域中的少数肾小球。该病况可W由特定基因突变、全身性病 况、毒素引起，或可W发展为特发性肾脏疾病。
[0006] 肾小球高血压（或高血压性肾脏疾病）是其中对肾脏的损伤与慢性高血压相关的 肾小球疾病。
[0007] 此类疾病的目前治疗包括寻求控制血压和血液胆固醇的药物，例如血管紧张素转 化酶抑制剂（ACE抑制剂）、血管紧张素受体阻断剂（ARBs)或抑制素。尽管存在目前治疗， 但仍需要新颖治疗方法W制止慢性肾脏疾病的进展和/或治疗肾炎综合征的体征和症状。
[0008]专利申请W003/068747(SmithKlineBeechamCo巧oration)公开了可用作P38抑 制剂的一系列烟酷胺衍生物。本文具体描述化合物6-(5-环丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲 基-苯基）-N-化2-二甲基丙基）-烟酷胺。USAN委员会对于该化合物采用的非专有名称 的描述为losmapimod。
[0009] 发巧概沐 在第一个方面，提供了化合物6-(5-环丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯 基）-N-(2, 2-二甲基丙基）-烟酷胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗肾小球疾病。
[0010] 在第二个方面，提供了药物组合物，其包含化合物6-(5-环丙基氨基甲酯 基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙基）-烟酷胺或其药学上可接受的盐，其用于 治疗肾小球疾病。
[0011] 在第S个方面，提供了组合产品，其包含6- (5-环丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲 基-苯基）-N-化2-二甲基丙基）-烟酷胺或其药学上可接受的盐和适合于治疗肾小球疾 病的一种或多种其他治疗剂。
[0012] 在第四个方面，提供了在有需要的主体中治疗肾小球疾病的方法，其包括向所述 主体施用化合物6-(5-环丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙 基）-烟酷胺或其药学上可接受的盐。
[001引在第五个方面，提供了 6-(5-环丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯 基）-N-化2-二甲基丙基）-烟酷胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肾小球疾病的 药物中的用途。
[0014]发巧详沐 根据本发明，提供了化合物6-(5-环丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯 基）-N-化2-二甲基丙基）-烟酷胺，即，具有式（I)的化合物 (I)
或其药学上可接受的盐，其用于治疗肾小球疾病。
[0015] 在一个实施方案中，所述肾小球疾病是肾小球肾炎。
[0016] 在一个实施方案中，所述肾小球疾病是肾小球硬化。
[0017] 在一个具体实施方案中，所述肾小球疾病是局灶性节段性肾小球硬化（FSG巧。
[0018] 在一个具体实施方案中，所述肾小球疾病是糖尿病肾病。
[0019] 在一个具体实施方案中，所述肾小球疾病是肾小球性高血压。
[0020] 在一个进一步具体实施方案中，所述肾小球疾病选自系统性红斑狼疮（SLE)、IgA 肾病、古德帕斯丘综合征（Goodpas1:ure Syn化ome)、膜性肾病（membrous nep虹opathy)、遗 传性肾脏疾病、感染相关的肾小球疾病、慢性肾孟肾炎、Alpod综合征、与淀粉样变性相关 的结节性动脉周围炎肾炎、由HIV和毒素引起的肾小球疾病。 W21] 化合物6- (5-环丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙 基）-烟酷胺或其药学上可接受的盐可W根据专利申请W003/068747中所述的方法（作为 实施例36)制备。 W22] 化合物6- (5-环丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙 基）-烟酷胺的药学上可接受的盐是无毒盐，且包括专利申请W003/068747 (其内容通过引 用并入本文）中描述的实例。对于合适的药学上可接受的盐的综述，还参见Berge等人， J.F^harm.Sci., 66:1-19, (1977)。 W23] 在一个实施方案中，化合物6-(5-环丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯 基）-N-化2-二甲基丙基）-烟酷胺呈游离碱的形式。
[0024] 尽管化合物6- (5-环丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙 基）-烟酷胺或其药学上可接受的盐可能作为粗化学品施用，但其通常W药物组合物的形 式施用。6- (5-环丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙基）-烟酷胺或 药学上可接受的盐可W因此配制用于W本领域技术人员已知的任何合适的方式施用。其可 W，例如，配制用于局部施用、经皮施用、通过吸入施用、口服施用或肠胃外施用（例如静脉 内、血管内或皮下）。用于配制6- (5-环丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二 甲基丙基）-烟酷胺或药学上可接受的盐的合适方法包括专利申请W003/068747中描述 的那些和/或本领域技术人员熟悉的描述于Remington=HieScienceandPracticeof 化arma巧，第21版2006的方法。 W25] 在进一步方面，提供了药物组合物，其包含化合物6-(5-环丙基氨基甲酯 基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙基）-烟酷胺或其药学上可接受的盐，其用于 治疗肾小球疾病。
[00%] 在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含化合物6-(5-环丙基氨基甲酯 基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙基）-烟酷胺或其药学上可接受的盐，其用于 治疗局灶性节段性肾小球硬化（FSG巧。
[0027] 在一个实施方案中，所述药物组合物适于口服施用。 阳02引在一个具体实施方案中，6-(5-环丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯 基）-N-化2-二甲基丙基）-烟酷胺或其药学上可接受的盐WW下范围内的剂量口服施用： 每天1mg两次(一日两次化id))至每天30mg两次(一日两次)，特别地每天2. 5mg两次 (一日两次)至每天15mg两次(一日两次)，甚至更特别地每天7.Smg两次(一日两次)或每天 15mg两次(一日两次）。
[0029] 本发