用于向脑递送药物以治疗神经状况的装置、系统和方法
【专利说明】用于向脑递送药物以治疗神经状况的装置、系统和方法 夺叉引用
[0001] 本申请要求提交于2013年3月14日的美国专利申请序列号13/827,468的权益， 其全部公开内容通过引用而并入于此。
[0002] 本申请的主题与2011年11月11日提交的美国专利申请序列号13/301,584(其 为 2009 年 1 月 26 日提交的、名为"ApparatusandMethodfortheDetectionof AberrantNeuro-ElectricActivity"的美国专利申请序列号12/359, 830(现为美国专 利号8, 374, 703)的继续申请）的主题有关，并且还与2012年11月20日提交的、名为 "MyocardialDrugDeliveryApparatusandMethod" 的美国申请序列号 13/681,825(代 理人案号42197-730. 201)的主题有关，上述文献的全部公开内容通过引用而并入于此。 发明领域
[0003] 本文描述的实施方式涉及用于治疗不良神经事件或状况的装置、系统和方法。更 具体而言，本文描述的实施方式涉及用于通过向脑室递送固体形式药物来治疗神经事件或 状况的装置和方法。
【背景技术】
[0004] 存在多种以脑中的异常神经电活动为特征的神经事件和状况， 包括癫痫、偏头痛甚至一些形式的抑郁。癫痫是一种以复发性无端发作为特征的疾病， 其导致偶发性意识障碍或丧失、异常肌肉运动现象、精神或感觉障碍或自主神经系统扰动。 其是由脑中的神经元的异常放电引起的，这是一种被称为癫痫发生的状况。这些异常放电 或释电可能开始于小的神经元簇中（被称为癫痫灶，一种被定义为局灶性癫痫的状况）或 者开始于脑的大得多的区域中（这种状况被定义为全身性癫痫）。在全面爆发癫痫发作之 前，可能经常存在神经元异常放电的时期。这个时期被称为癫痫发作前期状态，并且其可能 包括一种或多种被称为癫痫发作前期事件的异常放电事件。
[0005] 无论是什么原因，疾病对人和财务的影响都是显著的。癫痫在美国的患病率目前 约为三百万，在世界范围内的患病率约为五千万，其中每年仅在美国就诊断出200, 000个 新病例。美国人口的百分之十将会在他们一生中经历癫痫发作。由于癫痫发作的妨害性， 该疾病可能妨碍患者进行多种日常活动，包括驾驶汽车或操作机器。许多状态对那些被诊 断患有癫痫的患者施加限制。在患者的亚群体中，疾病的严重程度是如此极端，以至于他们 基本丧失行为能力。疾病的经济成本每年在直接成本和间接成本方面估计为每年$125亿 美兀。
[0006] 虽然存在多种用于治疗癫痫的可用药物疗法，但这些疗法具有多种副作用，包括 增生、口齿不清和记忆丧失，这在很大程度上是由于必须全身施用较高剂量的药剂以使药 剂到达脑部。它们还需要精确控制治疗剂量以避免由于剂量过低而发生癫痫发作或者由于 剂量过高而引起副作用。因此，对用于使用药物疗法来治疗诸如癫痫等神经状况的改进的 方法存在需求。
[0007] 在许多医药治疗中的当前趋势是需要向特定靶部位递送药剂以避免对其他组织 的毒性，以及更精确地控制递送到该部位的药剂的定时和量。在许多情况下，这可能需要植 入式药栗。然而，由于当前可用的栗的尺寸和功率要求，它们并不适于所有的医疗应用，特 别是对于其中可能需要非常精确受控的药剂剂量的、向脑的药物递送（例如，用于治疗各 种神经状况）而言并不适用。另外，目前的装置可能由于有限的储器尺寸和/或有限的药 物保存期限而需要频繁补充药剂。因此，对用于各种神经状况的体内药剂递送的改进的植 入式药剂递送装置及关联方法存在需求。
【发明内容】
[0008] 本文描述的实施方式提供了用于治疗癫痫和其他神经状况（诸如偏头痛和抑郁） 的系统和装置。许多实施方式提供了用于通过向脑递送药物来治疗癫痫和其他神经状况的 装置和方法。特定实施方式提供了用于通过向脑的脑室或脑中其他区域递送固体形式药物 来治疗癫痫和其他神经状况的装置和方法。特定实施方式提供了用于通过向脑中的脑室递 送固体形式药物来治疗癫痫或其他神经状况的装置和方法，其中所述药物包含于扩散腔室 中以便允许该药物溶解在脑的脑脊液中。在一个或多个实施方式中，装置的部分（例如，远 侧部分）具有足够的柔性，以在被推进到脑室中时符合于该脑室的形状。另外，这样的部分 可以期望地具有足够的柔性，以便不造成足以导致显著生理影响（诸如CSF分泌减少、意识 丧失等）的脑室表面变形。
[0009] -个实施方式提供了用于向患者脑内的脑室或其他区域递送药物的装置，该装置 包括柔性递送构件和耦合至该柔性递送构件的远端的扩散腔室。所述递送构件的近端可耦 合至用于储存多个固体形式药物元件的药剂储存器件。所述递送构件可包括内腔，用于推 进一个或多个药物元件穿过该递送构件。所述递送构件可包括本领域已知的导管或其他柔 性管（例如，海波管），并且为便于讨论，现将该递送构件称为导管，但其他形式的柔性管也 同样适用。所述导管可被配置用于从脑之外的部位推进至脑的选定脑室中。通常，其被配 置成通过颅骨中的开口（诸如可配备有钻孔适配器的钻孔）而引入至脑中。所述导管可包 含本领域已知的任何数目的生物相容性聚合物，所述生物相容性聚合物例如包括硅氧烷、 聚氨酯、PTFF等。在一些实施方式中，导管内腔还可包括绕丝的内衬，以便在将所述导管置 于弯折的或变形的位置时（诸如在导管符合于脑室的形状时）保持所述内腔的通畅。在使 用中，线衬可允许将药剂微丸或其他药物元件递送至所述扩散腔室，即使在所述导管变形 或弯折时亦如此。
[0010] 在各实施方式中，所述导管的远侧尖端和/或所述扩散腔室的近侧部分可包括弹 性自闭隔膜，用于阻止流体侵入到内腔中。所述隔膜包括狭缝，该狭缝被配置成当药剂微丸 被推进抵靠在该狭缝上时敞开以便允许药剂微丸经过该隔膜而穿通，并继而关闭以阻止流 体进入到所述导管内腔中。
[0011] 所述扩散腔室通常将会在所述腔室的近端处耦合至所述递送构件的远端。在一个 或多个实施方式中，所述扩散腔室与所述导管之间（例如，所述导管的远端与所述扩散腔 室的近端之间）的接头可具有窄颈区段，以允许所述扩散腔室弯折和折曲或者以其他方式 变形成所述脑室或脑内其他结构的形状，以及提供本文描述的其他柔性性质。所述腔室的 近端还可包括上文描述的、用于接收所述药物元件并且阻止CSF或其他流体近侧地流入所 述导管中的隔膜阀。所述腔室可由本领域已知的任何数目的生物相容性聚合物制成，所述 生物相容性聚合物包括硅氧烷、聚氨酯和PTFF及其共聚物等。
[0012] 所述扩散腔室可具有用于接收所述药物元件的壁和内部容积，以及定位在所述壁 中的至少一个扩散区段，该至少一个扩散区段允许脑脊液（CSF)进入和离开所述腔室。还 设想到用于允许CSF进入和离开所述扩散腔室的其他装置，诸如使用各种多孔材料或者使 用栗。此外，所述扩散腔室可被配置用于i)保留从所述递送构件接收的药物元件；ii)使 所述药物元件溶解在所述内部容积内的流体（例如，CSF)中以形成药剂溶液；以及iii)通 过所述至少一个扩散区段来将药剂从所述药剂溶液扩散至脑的所述选定脑室内的CSF。
[0013] 所述扩散区段可包括孔径或狭缝中的一种或多种，所述孔径或狭缝可在所述扩散 腔室周围布置成各种图案。例如，在一个或多个实施方式中，所述腔室可具有关于所述腔室 的中心轴而彼此偏移约180度的两组孔径或狭缝（例如，每组8个至16个），或者可具有彼 此偏移约90度的四组。所述孔径可包括圆形开口，该圆形开口具有约0. 1_至0.5_范围 内的直径。所述狭缝可具有该范围内的宽度和约0.25mm至5mm范围内的长度。可以选择 开口的尺寸和分布以允许CSF以选定的速率渗入/扩散入或者渗出/扩散出所述腔室，以 便转而实现药剂微丸的选定的崩解速率和/或药剂从所述扩散腔室的选定的扩散速率。
[0014] 在其他实施方式中，所述扩散区段还可包括可透膜或半透膜，例如聚酰亚胺，从而 允许选定药剂（例如，呋塞米）穿出所述腔室。还考虑到其他膜材料，诸如基于聚氨酯的膜。 在具有基于膜的扩散区段的一个或多个实施方式中，所述扩散腔室还可包括释放膜（本文 亦称为自喷阀），从而允许释放所述扩散腔室中积累的任何压力（其可能阻碍扩散）。在一 个或多个实施方式中，所述释放阀或自喷阀可对应于所述扩散腔室壁中的狭缝，该狭缝被 配置成在选定压力下敞开并继而再次关闭。
[0015] 在其他实施方式中，所述一个或多个扩散区段可包括狭缝/孔径和可透膜的组 合。在一个特定实施方式中，所述狭缝或孔径放置在所述可透膜之上，从而允许CSF流过所 述膜以便增加所述药剂从所述膜的扩散。其他实施方式可包括多个扩散区段，其中一些扩 散区段包括孔径或狭缝以及其他膜。在使用中，此类实施方式允许药剂扩散出所述扩散腔 室的速率发生改变。
[0016] 在其他实施方式中，所述扩散区段还可包含各种多孔材料。此类材料可包括任何 数目的多孔生物材料，所述多孔生物材料诸如为各种聚合物纤维材料，诸如聚对苯二甲酸 乙二酯（PET)或尼龙（NYLON)。在多孔扩散区段的优选实施方式中，所述区段可由DACRON 制成，所述DACRON诸如为DACRON网、其可以是编织的或针织的。可以选择多孔材料的尺寸 和孔隙度以允许CSF以选定的速率渗入/扩散入或者渗出/扩散出所述腔室，以便转而实 现药剂微丸的选定的崩解速率和/或药剂从扩散腔室的选定的扩散速率。根据一个或多个 实施方式，所述多孔区段可具有均匀的孔隙度，以便均匀地从所述扩散区段的基本上整个 区域中芯吸入CSF和扩散出药剂溶液。根据其他实施方式，所述扩散腔室的扩散区段可以 由具有变化的孔隙度的多孔材料制成，以便优先从所述扩散区段的特定部分芯吸入 CSF和 渗出药剂溶液。在另一变体中，所述扩散腔室可包含缠绕金属丝和/或聚合物纤维的篓状 结构，所述绕线被配置成允许足够空间以供CSF渗入和药剂溶液渗出。
[0017] 根据一个或多个实施方式，整个扩散腔室或其一部分可包括位于该扩散腔室的壁 (包括位于所述扩散区段中的壁）中的通道，以便当该区段接触或以其他方式紧邻所述脑 室壁（例如，这可能阻塞所述药剂扩散出所述扩散腔室）时保持所述药剂和/或药剂溶液 从所述扩散区段的扩散。所述通道可对应于狭槽、弯曲通道或方形通道。在优选实施方式 中，所述通道关于所述扩散腔室的纵轴定向，但也可具有径向定向，还设想到其他定向以及 多个定向的组合。在一个特定实施方式中，所述通道可对应于所述扩散腔室的壁中的卷旋 (优选地具有纵向定向）。所述卷旋可具有正弦波或类似的形状，其中所述正弦波中的波谷 对应于所述通道。
[0018] 根据一些实施方式，所述通道可近侧地沿着整个导管的长度或其一部分延伸，以 便通过所述药剂的扩散和/或所述药剂溶液在所述通道中的近侧流动来从近端输送所述 药剂溶液/药剂，以到达脑的较浅表区域，包括诸如运动皮层等脑的表面区域。可以用各种 涂层来处理所述通道，以促进或增强在沿着所述导管的近侧方向上穿过所述通道（例如， 通过毛细作用）的流动。在使用中，此类通道可提供用于不仅向脑的所述脑室中的CSF而 且还向脑组织的其他选定区域递送药剂的装置。这种双部位递送提供了产生集中的（例 如，集中在所述脑室中的CSF)并且更为局限的药剂递送的益处，以治疗诸如癫痫等在其中 可能期望向脑中的两个或更多个部位进行递送的一种或多种神经状况。
[0019] 所述药物元件包含至少一种用于治疗疾病或状况的药剂，例如，用于治疗诸如癫 痫等神经状况的呋塞米。通常，其包含微丸（本文中称为药剂微丸），然而还设想到其他形 状和配置。所述药剂微丸被配置用于溶解在所述扩散腔室中的CSF(脑脊液）或其他流体 中并继而扩散进入脑中的CSF中。所述药剂微丸可以借助于由电马达或其他推进装置从药 剂存储器件推进的可推进管心针或推进构件而被输送穿过导管的内腔或其他相似的结构 (例如，海波管）。根据一个或多个实施方式，所述管心针可包括金属丝或金属带，所述金属 丝或金属带例如缠绕在卷轴中并且继而由诸如电驱动式压紧滚轮之类的驱动装置所解绕。 管心针通常将会具有球尖，该球尖的尺寸被设定用于推动药剂微丸穿过药剂递送内腔并将 其推出隔膜；然而，还设想到其他形状，诸如热狗形状，或者具有尺寸被设定用于接合所述 药剂微丸的直径的凹部的凹形尖端。另外，管心针尖端可配置用于感测与所述药剂微丸的 接触，以便能够确定该微丸正在被推进和该微丸已被排出。这可以通过将所述尖端和/或 管心针配置成电容耦合至所述药剂微丸以便感测当所述尖端与所述药剂微丸相接触或与 之断开接触时的电容变化来实现。
[0020] 根据一个或多个实施方式，所述导管（或其他柔性递送构件）和/或扩散腔室是 足够柔韧的，以使得在所述装置向脑的脑室中的推进期间，所述导管和所述扩散腔室中之 一或全部两者符合于选定脑室的形状。在特定实施方式中，这些元件中之一或全部两者的 柔性可允许所述扩散腔室在被推进抵靠在脑室表面上时变形多达30度或更多。用于实现 这样的柔性的各实施方式和方法可包括使用将所述导管和扩散腔室连结起来的窄颈区段， 以及使用医疗设备领域已知的各种柔性聚合物，该柔性聚合物例如包括PEBAX和各种弹性 体，诸如硅氧烷和聚氨酯及其共聚物。其他实施方式可以采用本领域已知的各种超弹性金 属，诸如NITIN0L。
[0021] 此外，在各实施方式中，所述柔性可被配置成使得所述导管和扩散腔室变形成足 以穿过脑的脑室解剖结构而被推进以到达选定脑室。所述选定脑室可包括脑的任何主要脑 室，例如包括左脑室和右脑室（包括它们的下角和后角）、第三脑室和第四脑室。另外，在这 样的推进和定位期间，所述导管和扩散腔室的柔性被期望地配置成使得所述装置不会使脑 的脑室壁变形成足以导致显著的生理影响。该影响可包括CSF分泌减少或神经影响，诸如 意识丧失、疼痛或麻木、呕吐或者心率或呼吸率的变化。在特定实施方式中，CSF分泌减少 可对应于低于约21ml/小时的下降，更优选地，对应于低于约20ml/小时的下降。CSF分泌 可以是使用脊椎穿刺手术和/或使用各种医疗成像模式的测量。
[0022] 在另一方面，本发明的各实施方式提供了用于向脑室或脑中其他区域递送药物的 系统，其包括用于本文描述的这样的递送的装置的一个或多个实施方式以及可以可操作地 或直接地耦合至所述导管或其他递送构件的近端的药剂储存器件。所述药剂储存器件可被 配置用于储存多个药剂微丸或其他固体形式药物元件。其还可包括用于将药物元件从所述 药剂储存器件推进至所述递送导管的内腔中并继而推进至所述扩散腔室的内部中的装置。 所述推进装置可包括诸如电马达等驱动源或者推进构件（由所述驱动源驱动），所述推进 构件诸如为管心针，用于将所述药剂微丸从所述药剂储存器件推进至所述扩散腔室。
[0023] 在许多实施方式中，所述系统包括或者耦合至控制器，该控制器用于控制药物递 送过程的一个或多个方面，例如包括致动和控制驱动源和推进构件以将药物微丸递送至脑 或者其他位置中。所述控制器可以对应于微处理器或其他逻辑器件，所述微处理器或其他 逻辑器件可被编程以包括递送方案，其中在较长一段时间内以定期间隔（例如，每日一次 或两次等）来递送药物。其还可被配置用于接收信号（例如，无线信号或其他信号），以开 始药物的递送或改变递送方案（例如，从每日一次到每日两次）。通过这种方式，患者或医 疗护理提供者可响应于特定事件（例如，心律失常发作）或者患者状况或诊断的更长期变 化而控制药物的递送。
[0024] 在一个或多个实施方式中，所述控制器可以耦合到患者体内的脑或其他位置中的 电极或其他传感器位置，或者以其他方式从中接收输入，以便控制向患者的脑的药物递送。 例如，当所述控制器从传感器接收到指示出癫痫发作或其他发作的发病或发生的输入时， 其可以开始向脑或其他靶组织部位递送一个或多个药物微丸以便治疗该医疗状况。来自传 感器的初始输入及后续输入均可用于长期滴定药物微丸的递送，直到该状况消散或以其他 方式得到治疗。所述控制器还可从被配置用于测量递送的药剂的组织浓度的其他传感器接 收输入。这些输入也可用于滴定药物的递送，以达到选定的药剂浓度（例如，在CSF、血浆、 组织等之中的浓度）。药剂传感器可定位在药剂递送装置的远侧部分，诸如定位在导管上或 者扩散腔室之外，以及身体中的其他部位（例如，静脉或动脉），以便建立在身体中多个部 位处的药剂分布的药代动力学模型。该装置还可包括耦合至控制器的传感器，该传感器指 示出药物微丸于何时用尽和/或确切地剩余多少药物微丸。所述控制器转而可以将该数据 发信号给外部通信设备，诸如蜂窝电话、便携式监视器或远程监视器（例如，位于医师的办 公室处）。通过这种方式，患者和/或医疗护理提供者可在所述装置耗尽药剂微丸或其他药 物元件之前采取适当行动。
[0025] 在许多实施方式中，微丸（包括药剂剂量）被配置成由渗入或以其他方式进入所 述扩散腔室中的CSF或组织液所崩解或溶解。在一些实施方式中，所述微丸被配置成缓慢 地溶解在扩散腔室中以便提供药剂向脑中的长期释放，例如，长期释放用于癫痫或其他类 似状况的预防性治疗的呋塞米。在其他实施方式中，所述微丸可被配置成迅速崩解并溶解 在CSF中，以治疗癫痫发作的发病或发生。这可以通过使用一种或多种超级崩解剂以及微 丸之中或之上的崩解增强特征（例如，孔隙、裂缝或其他侵入物）来实现。对崩解剂的具体 选择可匹配于所述扩散腔室的配置（例如，孔径