r>[0098] (i)二葡糖胺骨架，具有还原性末端葡糖胺和非还原性末端葡糖胺，二者通过非还 原性末端葡糖胺的己糖胺1位和还原性末端葡糖胺的己糖胺6位之间的醚键相连接；（ii )0-磷酰基，附接于非还原性末端葡糖胺的己糖胺4位;和（iii)至多六个脂肪酰基链;其中一个 脂肪酰基链通过酯键附接于还原性末端葡糖胺的3-羟基，其中一个脂肪酰基链通过酰胺键 附接于非还原性末端葡糖胺的2-胺基，并包含通过酯键连接于多于12个碳原子的烷酰基链 的十四烧酰基链(tetradecanoyl chain)，且其中的一个脂肪酰基链通过酯键附接于非还 原性末端葡糖胺的3-羟基，并包含通过酯键连接于多于12个碳原子的烷酰基链的十四烷酰 基链。GLA通常不是3 脱-〇-醜基化的。
[0099] 如本申请使用的GLA可具有下述结构式(I):
[0101]其中：
[0102] R1，R3，R5 和 R6 为 C11-C2Q 经基;且 R2 和 R4 为 C12-C2Q 经基。
[0103] 一个具体实例是这样的GLA，其中R1，R3，R 5和R6为^^一烷基，且R2和R4为十三烷基。
[0104]此外，如本申请使用的GLA可具有下述结构式(II):
[0106]其中：
[0107] L1，L2，L3，L4，LdPL6为相同或不同的，且独立地为-0-，-NH-或-(CH 2)-;
[0108] L7，L8，L9，和Lio为相同或不同的，且独立地为缺少或_C( = 0)_;
[0109] Y1是酸官能团；
[0110] Y2和Y3为相同或不同的，且独立地为-〇H，-SH，或酸官能团；
[0111] Y4 为-OHS-SH;
[0112] R1，R3，R5和R6为相同或不同的，且独立地为C 8-C13经基;和
[0113] R2和R4为相同或不同的，且独立地为C6-Cn烃基。
[0114] 可使用的合适GLA分子的实例在上述WO 2010/141861和美国专利号8,722,064中 描述。
[0115] 在一些实施方案中，本申请使用的GLA佐剂可具有下述结构式(III):
[0117] 其中：
[0118] R1，R3，R5 和 R6 为 C11-C2Q 经基;且 R2 和 R4 为 C9-C2Q 经基。
[0119] 在更具体的实施方案中，GLA具有上述所列式III，其中RSR3J5和R6为Cn-W经基； 且R2和妒为&2-15烃基。
[0120]在更具体的实施方案中，GLA具有上述所列式III，其中R1，R3，R5和R 6为C11烃基;且 R2和R4为C13烃基。
[0121 ]在更具体的实施方案中，GLA具有上述所列式III，其中R1，R3，R5和R 6为C11烃基;且 R2和R4为C9烃基。
[0122]在一些实施方案中，GLA是合成的，且具有下述结构式(IV):
[0124] 在上述GLA结构(式IV)的一些实施方案中，R1，R3，R 5和R6为Cn-C2Q烃基;且R2和R4为 C9-C2q烃基。在一些实施方案中，R1，R3，R 5和R6为C11烃基;且R2和R4为C 9烃基。
[0125] 在一些实施方案中，GLA是合成的，且具有下述结构式(V):
[0127] 在上述GLA结构(式V)的一些实施方案中，R1，R3，R 5和R6为C11-C2Q烃基;且R2和R 4为 C9-C2q烃基。在一些实施方案中，R1，R3，R 5和R6为C11烃基;且R2和R4为C 9烃基。
[0128] 在一些实施方案中，GLA是合成的，且具有下述结构式(VI):
[0130] 在上述GLA结构(式VI)的一些实施方案中，R1，R3，R5和R 6为Cn-C2Q烃基;且R2和R4为 C9-C2q烃基。在一些实施方案中，R1，R3，R 5和R6为C11烃基;且R2和R4为C 9烃基。
[0131] 在一些实施方案中，合成的GLA具有下述结构：
[0133]在一些实施方案中，合成的GLA具有下述结构：
[0135]在一些实施方案中，合成的GLA具有下述结构：
[0137] "烃基"（alkyl)意指直链或支链的、非环状或环状的、不饱和或饱和的脂肪烃，其 含有1至20个碳原子，且在一些优选的实施方案中含有11至20个碳原子。代表性的饱和直链 烃基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等，包括十一烷基、十二烷基、十三烷 基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基等;而饱和支链烃基包括异丙基、仲 丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。代表性的饱和环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基 等；而不饱和环烃基包括环戊烯基和环己烯基等。环烃基在本申请中还称为"同素环 (homocycles)"或"同素碳环(homocyclic rings)"。不饱和经基含有至少一个邻近碳原子 之间的双键或三键(分别称为"烯基"或"炔基"）。代表性的直链和支链的烯基包括乙烯基、 丙烯基、1 _丁烯基、丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2_戊烯基、3_甲基-1-丁烯基、2_甲基_2_ 丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基等;而代表性的直链和支链的炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁 炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
[0138] "酸官能团"意指能够在水性介质中贡献质子的官能团（即，布朗斯台德-洛里酸（ B Γ01? Sted-Lowry a c i d))。在贡献质子后，酸官能团变成带负电的物质（即，酸官能团的共 辄碱）。酸官能团的实例包括但不限于:-〇P(=〇)(〇HM磷酸根）、-0S(=0)(0H) 2(硫酸根）、-0S(0H)2(亚硫酸根）、-C(=0)0H(羧酸根）、-0以=0)〇1(順 2)〇12(：(=0)0!1(天冬氨酸根）、-0〇 (=0)CH2CH2C( =0)0H(琥珀酸根），和-0C( =0)CH20P( =0) (0ΗΜ羧甲基磷酸根）。
[0139] GLA可商业获得。用于合成GLA的方法在例如上述的WO 2010/141861和美国专利号 8,722,064 中提供。
[0140] GLA制剂可以基本上均质的形式制备，其指GLA制备物就GLA分子而言是至少80%， 优选至少85 %，更优选至少90 %，更优选至少95 %和还更优选至少96 %、97 %、98 %或99 % 纯的。熟悉适当的分析化学方法者可以容易地确定给定GLA制备物的纯度，如通过气相层 析、液相层析、质谱术和/或核磁共振分析进行。
[0141] 包含本发明的GLA的药物组合物优选基本上没有癌症-特异性抗原，并施用于受试 者以刺激免疫反应，例如非特异性免疫反应。
[0142] 如本申请使用的"基本上没有"指小于约1 %，优选小于约0.1 %，小于约0.01 % (w/ w)，小于约0.001 % (w/w)。
[0143] 术语"约"当指可测量的值，比如量时，在本申请中用于涵盖距离特定值+/-10%， 更优选+/-5 %，更优选+/-1 %，更优选+/_0.1 %的变动，只要这样的变动对于实现预期目的 是适当的。
[0144] 可优选地将GLA配制为稳定乳剂。例如，在一个具体实施方案中，提供的组合物在 基本上没有癌抗原的稳定乳剂中包含GLA。乳剂体系包括单相或多相乳剂体系，如本领域已 知的。
[0145] 在一些实施方案中，组合物处于水包油乳剂的形式。在另外的实施方案中，组合物 处于油包水的形式。在其他的实施方案中，组合物处于微粒的形式。
[0146] 在一个具体实施方案中，本发明的组合物包含水包油乳剂，其中GLA掺入油相中。
[0147] 为了让任何水包油组合物适用于人体施用，乳剂体系的油相优选包含可代谢的 油。术语"可代谢的油"的含义是本领域已知的。"可代谢的"可定义为"能够通过代谢而被转 化"。油可为任何植物油、鱼油、动物油或合成的油，其对于接受者无毒并能够通过代谢而被 转化。坚果（如花生油）、种子和谷粒是植物油的普通来源。合成的油也是此发明的一部分， 其可包括商业上可得到的油如NEOBEE?及其他。合适的油的非限制性实例是角鲨烯 (Squalene) (2，6，10，15，19，23-六甲基-2，6，10，14，18，22-三十碳六烯）。
[0148] 本发明油乳剂制备物可包含抗氧化剂，例如油α-生育酚（维生素 E，EP 0382 271 Bl)〇
[0149] WO 95/17210和WO 99/11241公开了基于角鲨烯、α-生育酚和TWEEN?80的乳剂 佐剂组合物。WO 99/12565公开了将留醇(sterol)加入油相而对这些角鲨烯乳剂加以改进。 此外，可将甘油三酯如三辛酸甘油酯（1^；^?巧1；[11)(027115()06)添加至油相以使乳剂稳定化 (W0 98/56414)。
[0150] 在稳定的水包油乳剂中存在的油滴的大小优选小于约1微米，可为约30-600nm的 范围，优选直径约30-500nm，最优选直径约150-500nm，特别是直径约150nm，如通过光子相 关光谱测量的。在此方面，优选地以数目计约80%的油滴应在优选的范围内，更优选以数目 计多于约90%，最优选多于约95%的油滴在限定的大小范围内。本发明的油乳剂中存在的 组分的量常规地在从约2至10%油的范围内，如角鲨烯；当存在时，约2至10%α-生育酚；以 及约0.3到3%表面活性剂，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。优选地，油:α-生育酚的比例 等于或小于1，因为这可提供更稳定的乳剂。Span 85也可以约1%的水平存在。在一些情况 下，本发明的GLA组合物另外含有稳定剂可能是有利的。
[0151] 产生水包油乳剂的方法是本领域的技术人员熟知的。通常，该方法包括将油相与 表面活性剂如PBS/TWEEN80?溶液混合，然后使用均质器均质化。例如，包括将所述混 合物一次、两次或多次通过注射器针头的方法适用于均质化小体积的液体。同样地，可适用 微流化器(Ml IOS微流体机，最大50次通过，以6bar的最大压力输入(约850bar的输出压力） 进行2分钟的时间）中的乳化过程来产生体积更小或更大的乳剂。此适用可通过常规实验来 实现，所述常规实验包括测量所得的乳剂直到实现具有所需直径的油滴的制备物。
[0152] GLA的例示性剂量范围可为约0.01yg/kg至约100mg/kg体重，如约lyg/kg至约Img/ kg，或约 lyg/kg 至约至约60yg/kg，或约 5yg/kg 至约 200yg/kg。
[0153] 在一些实施方案中，本发明包含GLA的药物组合物配制用于局部-区域递送。施用 的合适路径的实例包括皮内（intradermal)、皮下（subcutaneous)、肌内（intramuscular)、 腹膜内（intraperitoneal)。本领域技术人员容易想到，施用的数目和频率会取决于宿主的 响应。
[0154] mf上腺素能受体阻断剂(拮抗剂)-例如，普萘洛尔:
[0155] 普萘洛尔可通过CAS注册号525-66-6标识。它是市售的