人工牛黄甲硝唑口腔贴片及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药剂学领域，具体涉及用药于口腔内，经过粘膜吸收后起到局部或全身治疗作用的口腔贴片，更具体的涉及一种持续释放人工牛黄和甲硝唑复方缓释双层或单层口腔贴片。
【背景技术】
[0002]甲硝唑作为抗厌氧菌首选药物，可有效抑制和杀灭如黑色素类杆菌、牙龈类杆菌、中间型杆菌等牙周致病厌氧菌。其主要治疗机制是硝基化后被厌氧菌还原，产生细胞毒物质，抑制敏感菌的脱氧核糖核酸合成，最终导致细菌死亡。
[0003]采用中西药复方改善其不良反应，人工牛黄具解热抗炎作用，不仅能消除口腔厌氧菌感染，还能起到消除牙龈肿痛的功效，同甲硝唑在功能主治方面起到协同作用，增强疗效，减少用药剂量，二者配伍扬长避短。市面上已有人工牛黄甲硝唑该复方的胶囊剂型，此剂型口服给药药物原辅料用量大，关键不足为造成患者严重的肝脏首过效应，并且甲硝唑刺激胃黏膜导致胃痛等毒副作用，且起效慢等。在口腔疾病的治疗中，临床中应用硝基咪唑类抗厌氧菌药物的主要剂型包括膜剂、注射剂、泡腾片和含漱剂等。其中膜剂、含漱剂等这些剂型由于受到唾液的影响，在病变部位滞留时间短，流失快，难以适合口腔特点在病患部位长时间维持有效的治疗浓度，影响药效的释放与发挥。
[0004]发明专利申请CN101940563A(其专利号为:ZL 200910054574.6)公开了一种单一药物奥硝唑口腔粘膜缓释贴片。
【发明内容】
[0005]本发明提供一种人工牛黄甲硝唑口腔贴片及其制备方法，以解决胶囊剂型口服给药药物原辅料用量大，关键不足为造成患者严重的肝脏首过效应，并且甲硝唑刺激胃黏膜导致胃痛等毒副作用，且起效慢的问题。
[0006]本发明采取的技术方案是:由主药甲硝唑和人工牛黄制成缓释双层或单层口腔贴片，剂型的辅料包括黏合剂、填充剂、矫味剂、相应剂型的其他辅料及其配比。
[0007]本发明所述的缓释双层或单层口腔贴片，包括下列重量百分比的原料:
甲硝唑:5%?60%，人工牛黄:0.25%?32%，黏合剂:15?35 %，润滑剂:0.1%?2%。
[0008]所述黏合剂选自卡波姆、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等中的一种或多种。
[0009]所述填充剂为糊精、乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种。
[0010]所述润滑剂或助流剂为硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种。
[0011]所述矫味剂或甜味剂为阿斯巴甜、冰片、食用香精、甜菊糖甙、薄荷粉中的一种或几种。
[0012]所述包合材料为β-CD或ΗΡ-β-CD。
[0013]所述保护层中所述稀释剂乳糖、淀粉、甘露醇、微晶纤维素的一种或几种。
[0014]所述倍他环糊精(β-CD)或羟丙基倍他环糊精(ΗΡ-β-⑶)和甲硝唑或人工牛黄的比例为I?5:1 ；
所述黏合剂选自卡波姆和羟丙基甲基纤维素联合基质，它们的比例为I?6: I。
[0015]本发明含药层和保护层的比例为I?5:1。
[0016]本发明缓释双层口腔贴片的制备方法，包括以下步骤:
含药层:
①处方中主药人工牛黄研磨至粉末，并与甲硝唑分别过80?100目筛，其他辅料过80-100目筛；
②将主药甲硝唑或人工牛黄一味或两味用包合材料β-⑶或ΗΡ-β-⑶包合；
③称取处方量的主药和辅料，利用等量递增法将主药、填充剂和矫味剂充分混匀； 保护层:
④将一定浓度的润湿剂与其他辅料混合均匀，制软材，制粒，70°C以下加热干燥，过筛整粒；
压片:
⑤按含药层与保护层比例先将含药层预压，再加入保护层，用压片机直接压片，即得。
[0017]本发明所述缓释单层口腔贴片的制备方法，包括以下步骤:
①处方中主药人工牛黄研磨至粉末，并与甲硝唑分别过80?100目筛，其他辅料过80?100目筛；
②将主药甲硝唑或人工牛黄一味或两味用包合材料β-⑶或ΗΡ-β-⑶包合；
③称取处方量的主药和辅料，利用等量递增法将主药、填充剂和矫味剂充分混匀；
④将混合均匀的主药和辅料用压片机直接压片，即得。
[0018]为了降低甲硝唑和人工牛黄的苦味，采用β-⑶或ΗΡ-β-CD将主药的一味或两味包合，并提升和改进人工牛黄甲硝唑胶囊的剂型和给药途径，极大提高其活性成分的释放和生物利用度，以及降低使用过程中对胃黏膜刺激性等副作用，并使口腔贴片在夜间粘附时间达到5?I Oh作用，缓慢释药，提出了本发明。
[0019]本发明在人工牛黄甲硝唑缓释双层口腔贴片含药层与保护层的质量比为I?6:1，以10:3作为优选。
[0020]本发明提供了人工牛黄甲硝唑缓释双层或单层口腔贴片，药物活性成分为甲硝唑和人工牛黄两种。人工牛黄甲硝唑已有口服胶囊常规剂型上市，并具有抗菌能力强和半衰期长等优点，新剂型和新给药途径人工牛黄甲硝唑缓释双层口腔贴片，既避免了口腔唾液对药物的损失，实现了牙龈、黏膜处的单向释药，又直接作用于牙龈、上颚等病患部位，给药剂量少，起效快，使局部有较长时间的高血药浓度获得较好的疗效，并改善其胶囊对胃黏膜刺激性等副作用和肝脏首过代谢效应。本发明通过优化配方、改变给药途径和新剂型，达到有效解决临床应用需要高效、速效、安全、用药剂量小药物的关键问题。
[0021]本发明提供的人工牛黄甲硝唑复方缓释口腔贴片可直接粘附于牙龈、上颚等部位，并在夜间可维持5?1h左右，缓慢释药，适用人群广泛，如成人和重度牙周炎和口腔溃疡患者。口腔贴片主药甲硝唑含量为2.5?20mg/片，主药人工牛黄含量为0.125?16mg/片。
[0022]本发明口腔贴片的效果主要体现在以下方面:(I)含有较少量的水溶性粘性基质，工艺过程简便，降低生产成本；(2)延长了药物在给药部位的滞留时间，使制剂与粘膜密切接触，并能控制药物的释放；(3)给药局部化，提高生物利用度;减少了药物的全身吸收，降低了药物的毒副反应;(4)能防止胃肠液对药物的降解作用，避免肝脏的首过效应;(5)用药方便，去除容易，病人更易接受；(6)具有适宜的粘附力和单向释药的优势，能持续释药3?10小时，维持较高的药物唾液浓度。
【附图说明】
[0023]图1为实例4中制备得到的人工牛黄甲硝唑缓释双层口腔贴片中甲硝唑的体外释放曲线图，本发明的缓释口腔贴片在30分钟内累积释放率达到40%，达到速释作用效果，并且在6h内累积释放率可达到90%以上，具有良好的缓释作用。
[0024]图2为人工牛黄甲硝唑胶囊中甲硝唑的体外释放曲线图，Sh内累积释放率为80.58%，与图1对比可知，人工牛黄甲硝唑胶囊的累积释放率显著低于人工牛黄甲硝唑缓释双层口腔贴片。
【具体实施方式】
[0025]实施例1:制备人工牛黄甲硝唑缓释双层口腔贴片含药层:甲硝挫5.0g
人工牛黄0.5g
β-CD33g
卡波姆5g
HPMC5g
糊精20.0g
淀粉9.5g
阿斯巴甜4g
硬脂酸镁0.5g