用于递送减小左房压力的装置的设备的制造方法
【专利说明】用于递送减小左房压力的装置的设备 I .技术领域
[0001] 本申请一般地涉及用于减小左房压力的装置和方法一一特别是在患有心脏病理 学比如充血性心力衰竭(CHF)或心肌梗塞(MI)的对象中，和用于递送这样的装置的设备。 N .【背景技术】
[0002] 心力衰竭是其中心输出量不足以满足身体和肺的需要的生理状态。当心输出量是 相对低的且身体变得充满了流体时发生CHF。存在的许多可能的CHF的潜在原因，其包括心 肌梗塞、冠状动脉疾病、心瓣膜病(valvular disease)和心肌炎。慢性心力衰竭与自主控制 的神经激素激活和变更相关联。虽然这些代偿的神经激素机制为正常生理情况下的心脏提 供有价值的支持，但是它们也在CHF的发展和随后的进展中具有根本的作用。例如，用于CHF 中的减小的血流的身体主要代偿机制中之一是增加被肾保留的盐和水的量。保留盐和 水一一而不是将其排泄进入尿，增加血流中血液的体积并帮助维持血压。然而，较大体积的 血液还牵张心肌，扩大心脏腔室(heart chamber)，特别是心室。在一定量的牵张下，心脏的 收缩变弱，并且心力衰竭恶化。另一种代偿机制是动脉系统的血管收缩。此机制类似盐和水 保留，升高血压以帮助维持充足的灌注。
[0003] 在低射血分数(EF)心力衰竭中，心脏中的高压是由身体试图维持充足的外周灌注 所需的高压而造成的。然而，作为高压的结果，心脏变弱，使得病症加剧。左心房中的压力可 超过25mmHg，在此阶段下，来自流过肺循环系统的血液的流体流出胞间隙并进入肺泡，引起 肺水肿和肺充血（lung congestion)。
[0004] 表1列出了正常心脏和遭受CHF的心脏的右房压力（RAP)、右室压力(RVP)、左房压 力（LAP)、左室压力（LVP)、心输出量(CO)和心搏出量(SV)的典型范围。在以大约70次搏动/ 分钟搏动的正常心脏中，维持正常心输出量需要的心搏出量是大约60至300毫升。当心脏的 前负荷、后负荷和收缩性是正常的时，达到正常心输出量所需的压力列在表1中。在遭受CHF 的心脏中，血液动力学参数改变(如表1中所示）以最大化外周灌注。
[0005] 表 1
[0007] CHF-般被分类为收缩期心力衰竭（SHF)或舒张期心力衰竭(DHF)。在SHF中，心脏 的栗送作用被减小或变弱。常见的临床测量是射血分数，其是自左心室喷射出的血液(心搏 出量)除以在舒张期(diastole or relaxation phase)结束时保留在左心室中的最大体积 的函数。正常射血分数大于50%。收缩期心力衰竭具有小于50%的减少的射血分数。由于较 高的心室压继发(secondarily to)发生的被称为心脏重构（cardiac remodeling)的现象， 患有SHF的患者可经常具有较大的左心室。
[0008] 在DHF中，心脏通常正常收缩，具有正常的射血分数，但是比当松弛和被血液填充 时的健康心脏更僵硬或更少顺应性的。此僵硬可阻碍血液填充心脏，并且产生进入肺的堵 塞(backup)，其可导致肺静脉高压和肺水肿。DHF在75岁以上的患者中，尤其是在患有高血 压的女性中更常见。
[0009] 已经使用药理学方法治疗CHF的两种变体，所述药理学方法通常包含使用血管舒 张剂用于通过减小体循环血管阻力减小心脏的工作负荷；以及利尿剂，其抑制流体集聚 (fluid accumulation)和水肿形成，并且减小心脏充盈压。
[0010] 在CHF的更多重症中，辅助装置比如机械栗已经用于通过执行一般由心脏完成的 全部或部分栗送功能而减小心脏上的负荷。慢性左心室辅助装置(LVAD)和心脏移植经常被 用作最后诉诸的措施。然而，这样的辅助装置通常旨在改进心脏的栗送能力，以增大心输出 量至与正常生活相容的水平，并且支持患者直到用于植入的供体心脏变得可以获得。这样 的机械装置能够推进显著体积的血液(升/分钟），但是受限于需要电源，相对大的栗，以及 溶血、血栓形成和感染的风险。还已经使用了临时辅助装置、主动脉内气囊和起搏装置。 [0011]除了心脏移植一一其是高侵入性的并且受限于供体心脏的能力一一之外，在重症 中还可使用外科手术方法比如动力性心肌成形术(dynamic cardiomyoplastic)或Batista 左心室减容术（partial left ventriculectomy) 〇
[0012]已经开发了多种装置使用支架或导管以修改给定脉管内或心脏的腔室之间的血 压和血流。例如，Ruiz的美国专利号6,120,534涉及用于调节通过身体脉管或器官的流体流 动一一例如用于调节通过肺动脉的血流以治疗先天性心脏缺损一一的管腔内支架。支架可 包括可扩张的网状物，所述网状物具有通过缢缩区域连接的圆裂的或圆锥形的部分，所述 缢缩区域限制通过支架的流动。网状物可包括由横向的窦状或蛇状连接构件连接的纵向支 柱。Ruiz未公开治疗CHF或减小左房压力。
[0013] Amplatz等人的美国专利号6,468,303公开了用于分流选定的器官和脉管的可折 叠的医疗装置和相关联的方法。Amplatz公开了可适合于分流患者的心脏的中隔缺损的装 置，例如，通过在患有左心发育不全综合征(HLHS)的新生儿的房间隔中建立分流。Amplatz 公开了增加肺和全身静脉血的混合提高氧饱和。Amplatz公开了取决于血液动力学，分流通 道可稍后被闭塞装置闭合。Amplatz未公开治疗CHF或减小左房压力，以及用于调节血液流 过装置的速率的工具。
[0014] Dobak，III的美国专利公布号2005/0165344公开了用于治疗心力衰竭的设备，其 包括位于心脏的房间隔中的孔中的导管，以允许从左心房流入右心房。Dobak公开了分流血 液将减小左房压力，从而防止肺水肿和进行性左心室功能紊乱，并且减小LVEDP Aobak公开 了导管可包括具有固位支柱(retention strut)--比如金属臂，其在房间隔两侧上施加 轻微的力并将瓣膜箍缩(pinch)或夹紧至中隔一一的可自扩张的管，和单向瓣膜构件，比如 由固定的动物心包组织形成的斜盘式瓣膜、双小叶设计瓣膜、或瓣阀（flap valve)。然而， Dobak陈述装有瓣膜的设计由于瓣膜上的血液停滞和血栓形成的风险可能不是最佳的，并 且瓣膜由于湍流效应还可损坏血液成分。Dobak对如何避免这样的问题没有提供任何具体 的指导。
[0015] 鉴于上述，提供用于减小左房压力的装置、和用于递送这样的装置至心脏的房间 隔的设备将是期望的。 N I .
【发明内容】
[0016] 本发明通过提供用于递送用于调节患者的左心房和右心房之间的血压的装置的 设备克服了先前已知装置的缺陷。该设备可包括一个或多个碰锁柱（latching leg)、释放 环(release ring)、拉弦(pull chord)、弹簧和导管。一个或多个碰锁柱可具有挂钩部分， 并且可配置为从第一位置一一其中一个或多个碰锁柱径向地向外延伸一一移动至第二位 置一一其中一个或多个碰锁柱径向地向内移动以释放装置。拉弦可配置为将一个或多个碰 锁柱从第一位置移动至第二位置。导管具有腔和中心轴，并且一个或多个碰锁柱和拉弦可 至少部分地布置在腔内。一个或多个碰锁柱中的至少一个的挂钩部分可远离中心轴向外成 钩状以准许碰锁柱在装置的内表面处接合装置。
[0017] 碰锁柱中的至少一个可包括在挂钩部分的近端布置的斜面部分。释放环可连接至 一个或多个碰锁柱，并且配置为在第一位置中接触斜面部分的内节段和在第二位置中接触 斜面部分的外节段。拉弦可连接至释放环，以使拉弦的致动将释放环从第一位置一一其中 一个或多个碰锁柱径向地向外延伸一一移动至第二位置一一其中一个或多个碰锁柱径向 地向内移动以释放装置。
[0018] 设备可包括鞘，并且导管可配置为至少部分地布置在鞘内。装置可配置为以收缩 的递送状态布置在鞘内。一个或多个碰锁柱可配置为移动装置纵向向前和纵向向后通过 鞘。优选地，设备配置为将装置递送至患者的房间隔。
[0019] 此外，设备可包括连接至拉弦并布置在导管的近端处的手柄，其中拉弦经由手柄 致动。释放环底座可连接至释放环和拉弦，并且拉弦可移动释放环底座以将释放环从第一 位置移动至第二位置。弹簧可连接至释放环底座，并且弹簧可配置为朝向第一位置偏压释 放环。此外，弹簧可配置为通过达到完全压缩限制释放环的行进。设备还可包括环状构件， 其布置在释放环底座的近端并配置为维持弹簧在释放环底座和环状构件之间。
[0020] 一个或多个碰锁柱可包括共享共同的斜面部分的两个碰锁柱和具有单独的斜面 部分的第三碰锁柱。导管可包括具有通过其中延伸的端部腔的导管端部，并且一个或多个 碰锁柱、释放环和拉弦可至少部分地布置在端部腔内。
[0021] 依照本发明的一个方面，提供了将装置递送至具有心脏病理学的对象的方法。该 方法可包括提供递送设备，所述递送设备包括具有挂钩部分的一个或多个碰锁柱和具有腔 和中心轴的导管，一个或多个碰锁柱至少部分地布置在腔内，并且一个或多个碰锁柱的挂 钩部分配置为远离中心轴向外成钩状;将挂钩部分连接至装置;横穿通过卵圆窝的穿孔定 位装置;并且将一个或多个碰锁柱从第一位置一一其中一个或多个碰锁柱径向地向外延 伸一一移动至第二位置一一其中一个或多个碰锁柱径向地向内移动以从装置分离 (decouple)挂钩部分，以使装置接合房间隔。
[0022] 方法可包括将装置插入鞘中，部分地收回鞘，以使装置接合房间隔的左侧，并且然 后完全地收回鞘，以使装置部分地布置在右心房中。装置可具有第一与第二扩口式端部区 域和布置在其间的颈部区域，并且任选地包括组织瓣膜。第一扩口式端部区域可布置在房 间隔中并与其接合，并且第二扩口式端部区域可布置在房间隔中并位于其侧面。
[0023] -个或多个碰锁柱可包括在挂钩部分的近端布置的斜面部分，并且递送设备进一 步包括连接至一个或多个碰锁柱的释放环。在这样的实施方式中，移动一个或多个碰锁柱 进一步包括经由拉弦将释放环从第一位置一一其中释放环接触斜面部分的内节段一一移 动至第二位置一一其中释放环接触斜面部分的外节段。
[0024] 定位装置可包括横穿通过卵圆窝的穿孔定位装置，以使颈部区域定位在穿孔中。 方法可包括通过使针挤压卵圆窝以使卵圆窝部分地隆起(tent)而识别房间隔的卵圆窝的 中心，并且使用针刺穿卵圆窝的中心。穿孔可以通过卵圆窝的中心，并且装置远离缘、心房 壁、和下腔静脉和冠状窦之间的脊展开。
[0025] 依照本发明的另一个方面，提供了将装置递送至具有心脏病理学的对象的方法。 该方法可包括提供递送设备，所述递送设备包括具有挂钩部分的一个或多个碰锁柱和具有 腔和中心轴的导管，一个或多个碰锁柱至少部分地布置在腔内；将挂钩部分连接至装置;在 导管的中心轴和房间隔的外壁之间的非垂直的角度下横穿通过卵圆窝的穿孔定位装置;并 且将一个或多个碰锁柱从第一位置一一其中一个或多个碰锁柱径向地向外延伸一一移动 至第二位置一一其中一个或多个碰锁柱径向地向内移动以从装置分离挂钩部分，以使装置 接合房间隔。
[0026] 本发明的实施方式还提供用于减小左房压力的沙漏形装置，和制造和使用该装置 的方法。如本文进一步详细描述的，这样的左房压力的减小可增加心输出量、减轻肺充血、 和降低肺动脉压、以及其它益处。本发明装置配置为通过房间隔并且特别是通过卵圆窝的 中心，远离外周缘(surrounding limbus)、下腔静脉（IVC)和心房壁植入。装置配置为当左 心房中的压力超过右心房中的压力时提供从左心房至右心房的单向血流，并且因而使左心 房减压。这样降低左房压力可抵消与CHF相关联的异常血液动力学，例如，以减少充血以及 急性心源性肺水肿(ACPE)的发生，所述急性心源性肺水肿(ACPE)是CHF的严重表现，其中流 体从肺毛细血管泄露进入肺的间质和肺泡。特别地，降低左房压力可通过以下过程改善心 脏功能：
[0027] (1)减小总肺循环压力，因而减小心脏上的后负荷，
[0028] (2)通过减小左心室收缩末期尺寸增加心输出量，和
[0029] (3)减小左心室舒张末期压(LVEDP)和肺动脉压(PAP)，其又可使心脏能够更有效 地工作并随时间增加心输出量。例如，可减少心肌的摄氧量，其为心肌建立了更高效的工作 点。
[0030]如下面进一步详细描述的，本文提供的装置包括用生物相容性材料封装并任选地 固定(例如，缝合)至组织瓣膜的沙漏形或"空竹"形支架。支架一一其可由形状记忆材料，例 如形状记忆金属比如NiTi形成一一包括在两个扩口式端部区域之间布置的颈部区域。组织 瓣膜连接至配置用于植入右心房中的扩口式端部区域。具体地，可通过以下过程植入装置： 形成通过房间隔特别是通过卵圆窝的穿孔，并且然后通过其中经皮插入装置，以使颈部嵌 入(lodge)穿孔中，组织瓣膜连接的扩口式端部接合房间隔的右侧，并且另一个扩口式端部 位于房间隔的左侧的侧面(例如，与房间隔的左侧间隔且不与其接触）。放置在卵圆窝的中 心是有用的，因为右侧扩口式端部与房间隔的接合增强瓣膜的稳定性。颈部区域和用于放 置在左心房中的扩口式端部区域可各自覆盖有生物相容性聚合物，比如膨体聚四氟乙烯 (ePTFE)、聚氨酯、DACRON(聚对苯二甲酸乙二醇酯）、硅氧烷、聚碳酸酯氨基甲酸乙酯，或来 自马、牛或猪源的心包组织，其可任选地处理以便于促进例如内皮组织或新内膜层 (neointima layer)的有限量的组织向内生长。组织瓣膜在接近颈部区域的右侧扩口式端 部区域中连接至生物相容性聚合物，并且优选是三尖瓣、两尖瓣或鸭嘴瓣（鸭嘴阀， duckbill valve)，其配置为当左心房中的压力超过右心房中的压力时允许血液从左心房 流至右心房，但是防止从右心房流至左心房。在优选的实施方式中，装置对将左心房和右心 房之间的压差维持至15mmHg或更小是有效的。
[0031] 在本发明的一个方面下，用于调节患者的左心房和右心房之间的血压的装置包括 沙漏形支架，其包括颈部和第一与第二扩口式端部区域，颈部布置在第一和第二端部区域 之间并配置为接合患者的房间隔的卵圆窝；和任选地包括单向组织瓣膜，其连接至第一扩 口式端部区域并配置为当左心房中的血压超过右心房中的血压时将血液从左心房分流至 右心房。依照本发明的一个方面，瓣膜的移动部分布置在右心房中、与颈部区域接近但间 隔。
[0032] 沙漏形支架可包括形状记忆材料(例如，金属），其从部分第一扩口式端部区域、通 过颈部区域、并且至第二扩口式端部区域涂覆有生物相容性聚合物，并且组织瓣膜可在第 一扩口式端部区域和生物相容性聚合物之间延伸。在待植入右心房中的装置的侧面中（即， 在第一扩口式端部区域中）提供组织瓣膜可通过提供使用流经右心房的血液连续地冲洗组 织瓣膜以及组织瓣膜固定(例如，缝合)至生物相容性聚合物的区域来抑制血栓形成和组织 向内生长。相比之下，如果组织瓣膜代替地在颈部区域中固定(例如，缝合)至生物相容性聚 合物，则二者之间的界面将接触卵圆窝的组织，其将潜在地促使过度的组织向内生长、产生 泄漏、并且引起炎症。而且，组织向内生长进入颈部区域将引起血液在装置的最窄部分中流 动的步骤，在该最窄部分中流动是最快的，这将增加剪切应力并引起凝结。代替地完全在装 置的右心房侧内提供组织瓣膜抑制组织瓣膜和房间隔与卵圆窝的组织之间的接触。进一 步，向内生长进入瓣膜的任何组织将基本上不影响通过装置的血流，这是因为瓣膜位于具 有比颈部区域显著更大的直径的装置部分中。而且，如果生物相容性组织代替地在组织瓣 膜上定位的部分框架上连续，则它可在组织瓣膜的小叶和生物相容性材料之间产生血液停 滞的位置。使瓣膜完全在右心房侧上并在上覆框架上没有生物相容性材料使得能够使用在 右心房中循环的血液连续地冲洗组织瓣膜的外侧。
[0033] 生物相容性材料优选地促进有限的（或抑制过度的)组织向内生长进入瓣膜，组织 向内生长包括抑制装置的凝血活性的内皮层或新内膜层。内皮层或新内膜层可生长至 0.2mm或更小的厚度，以便于呈现材料惰性并且抑制超常增生。
[0034] 沙漏形支架可包括通过纵向延伸的支柱相互连接的多个窦状环（sinusoidal ring)。在一些实施方式中，当横穿患者的房间隔展开分流器时，第一扩口式端部区域突出 5.5至7.5mm进入右心房。第二扩口式端部区域可突出2.5至7mm进入左心房。颈部可具有4.5 至5.5mm的直径。第一扩口式端部区域可具有9和13mm之间的直径，并且第二扩口式端部区 域可具有8和15mm之间的直径。第一与第二扩口式端部区域各自可张开大约50至120度。例 如，在一个实施方式中，第一扩口式端部区域张开大约80度，即，第一扩口式端部区域的外 表面的最陡部分相对于装置的中央纵轴处于大约40度的角度。第二扩口式端部区域可张开 大约30-70度，其中第二扩口式端部区域的外表面的最陡部分相对于装置的中央纵轴可以 处于大约35度的角度。第二扩口可能具有锥形形状，其以大约50-70度范围的较宽角度开始 并且以大约30-40度范围的窄角度结束。
[0035] 组织瓣膜的入口可以距颈部区域的最窄部分大约l_3mm，并且组织瓣膜的出口可 以距颈部区域的最窄部分大约5-8_。组织瓣膜可包括具有大约10-16_的扁平长度的组织 片，并且该组织片可以折叠和缝合，以便于限定各自具有大约5-8mm长度的两个或更多个小 叶。例如，组织片可具有不大于18mm的扁平长度，例如，10_16mm、或12-14mm、或14-18mm的长 度，并且可折叠和缝合以限定各自具有以下长度的两个或更多个小叶:例如，9_或更小、或 8mm或更小、或7mm或更小、或6mm或更小、或甚至5mm或更小，例如，5_8mm。组织片可具有不大 于IOmm的扁平高度，例如，2-10mm、或4-10mm、或4_8mm、或6_8mm、或4_6mm的高度。组织片可 具有不大于 150mm2 的扁平面积，例如，60-150mm2、或80-120mm2、或 100-140mm2、或 60-100mm2。
[0036] 沙漏形支架可配置为当横穿患者的卵圆窝展开时在适于经皮递送的塌缩状态和 扩张状态之间转变。支架可具有处于扩张状态的沙漏构型。沙漏构型可以是非对称的。支架 可配置为通过卵圆窝的中心，远离外周