用于预防或治疗与干扰素受体密度降低相关之疾病的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药，特别地涉及戊二酸单酰组胺或其可药用盐用于预防或治疗与干 扰素受体密度降低相关之疾病的用途。
【背景技术】
[0002] I型干扰素(包括干扰素 Ct(IFNa)和干扰素 P(IFNP))是负责保护生物体免受病毒感 染和肿瘤生长之先天免疫的最重要因子。这些细胞因子通过与细胞表面上的一种受体相互 作用来执行其信号功能。所述受体是由两条链IFNARl和IFNAR2组成的异二聚体。干扰素与 该受体的相互作用导致生物化学链的激活，其以Janus激酶Tyk2和Jakl的激活开始，而 Janus激酶Tyk2和Jakl的激活提供信号转导子和转录激活子Statl和Stat2的磷酸化。后两 种分子提供编码抗病毒效应蛋白的干扰素刺激的基因的转录。
[0003] 干扰素信号是强大的刺激，其改变生物体中多种含干扰素受体之细胞的稳态、功 能和分裂。干扰素分子与受体的相互作用失控可对免疫系统和整个生物体的细胞具有有毒 的损害作用。例如，干扰素信号传导途径的缺陷导致发生例如系统性红斑狼疮的病理状况。 就此而论，干扰素信号传导的强度受到严格控制，其涉及多种机制，并且首先是细胞表面上 干扰素受体密度的调节/降低（Coccia E.M.，Uze G. ,Pellegrini S.(2006)Negative regulation of type I interferon signaling：facts and mechanisms.Cell Mol Biol (Noisy-le-grand)52:77-87)。这一生理机制包括细胞蛋白酶体中受体亚基IFNARl的磷酸 化、泛素化、胞吞和后续降解（Kumar K.G.，Krolewski J.J.，Fuchs S.Y. (2004) Phosphorylation and specific ubiquitin acceptor sites are required for ubiquitination and degradation of the IFNARl subunit of type I interferon receptor.J Biol Chem 279:46614-46620)〇
[0004] 病毒通过降低干扰素信号传导的强度(包括通过干扰素受体的降解)来将这一生 理机制用于其自身益处。病原体的作用可包括用病毒蛋白定向抑制干扰素受体。例如，乙型 肝炎病毒用蛋白X来降低干扰素受体的密度(Cho I.R.，0h M.，Koh S.S.，Malilas W.， Srisuttee R.，Jhun B.H.,Pellegrini S.，Fuchs S.Y.?Chung Y.H.Hepatitis B virus X protein inhibits extracellular IFN-a-mediated signal transduction by downregulation of type I IFN receptor.Int J Mol Med.2012年4月；29(4):581_ 6.(1〇1:10.3892八加111.2012.879.电子出版于2012年1月3日）。另一些病毒(包括疱疹病毒） 通过由病毒引起的细胞应激来达到干扰素受体密度降低的作用（Liu J. ,HuangFu W.C.， Kumar K·G·等Virus-induced unfolded protein response attenuates antiviral defenses via phosphorylation-dependent degradation of the type I interferon receptor.Cell Host Microbe 2009;5:72-83)。例如，单纯疱疹病毒能够通过降解干扰素 受体的第一亚基IFNARl来有效地降低其密度(Qian J.，Zheng H.，Huangfu W.C.，Liu J·， Carbone C.J.?Leu N.A.?Baker D.P.?Fuchs S.Y.Pathogen recognition receptor signaling accelerates phosphorylation-dependent degradation of IFNARl.PLoS Pathog.2011 年6月；7(6) :e100 2065.doi : 10.1371/journal .ppat. 1002065.电子出版于 2001年6月9日）。已知，疱疹病毒家族以导致不同严重程度的人疾病的8类疱疹病毒为代表。 所述疾病的特征在于:病毒以其潜伏状态存在于人体中。
[0005] 不同疱疹病毒的基因组结构的相似性提供了阻断干扰素信号传导的共同机制。
[0006] 在病毒感染中对干扰素受体进行病毒调节的另一实例是在女性的乳头瘤病毒肿 瘤发生中打乱干扰素受体亚基之间的平衡(Tirone N.R.，Peghini B.C.，Barcelos A.C·， Murta E.F.,Michelin M.A.Local expression of interferon-alpha and interferon receptors in cervical intraepithelial neoplasia.Cancer Immunol Immunother · 2009年 12月；58( 12): 2003-10 · doi : 10 · 1007/s00262-009-0707-6 ·电子出版于 2009年4月18日.PubMed PMID:19381629)。
[0007]因此，急性和慢性病毒感染伴随着干扰素系统抑制，其特别地由干扰素受体的加 速降解引起（Qian J.，Zheng H.，Huangfu W.C.，Liu J.，Carbone C.J.，Leu N.A.，Baker D.P.,Fuchs S.Y.Pathogen recognition receptor signaling accelerates phosphorylation-dependent degradation of IFNARl.PLoS Pathog·201I年6月；7(6): 〇1002065.(1〇1:10.1371/」〇1^仙14口&11002065.电子出版于2011年6月9日 ；2008年6月15 日；197(1):54-62)。
[0008] 生物体的慢性中毒(例如，吸烟）导致呼吸道细胞中干扰素受体的密度降低，由此 导致吸烟者中病毒性疾病的发生率提高，并且可能导致肺癌的风险(Huang Fu W.C.，Liu J.,Harty R.N.,Fuchs S.Y.Cigarette smoking products suppress anti-viral effects of Type I interferon via phosphorylation-dependent downregulation of its receptor.FEBS Lett.2008年9月22日；582(21-22):3206_10;Picaud S，Bardot B，De Maeyer E,Seif I.Enhanced tumor development in mice lacking a functional type I interferon receptor.J Interferon Cytokine Res.2002年4月；22(4):457-62)〇
[0009] 目前，用重组(外源性)干扰素药物来治疗伴随有干扰素系统抑制的疾病。在此情 况下，用高剂量的药物来补偿受损细胞对外源性干扰素的降低的敏感性。这导致由干扰素 治疗引起的毒性作用，特别是伴随着抑郁综合征的发生(Patten S.B.Psychiatric side effects of interferon treatment.Curr Drug Saf · 2006年5月；1(2):143_ 50.Review.PubMed PMID: 18690925)。对该治疗的抗性主要由干扰素受体的表达降低决定。 例如，在多发性硬化中观察到的干扰素受体IFNARl亚基mRNA的合成水平降低导致用干扰素 β进行治疗的效力降低（Serana F.，Sottini A.，Ghidini C.，Zanotti C.，Capra R·， Cordioli C.,Caimi L.,Imberti L.Modulation of IFNARl mRNA expression in multiple sclerosis patients.J Neuroimmunol·2008年6月15日；197(I):54-62)〇
[0010] 在慢性病毒性疾病的干扰素治疗中观察到相同的情况。损失一定量干扰素受体的 被病毒感染细胞变得对干扰素治疗不敏感。例如，用干扰素 α在乙型肝炎中进行治疗的效果 通常较为短暂，并且该疾病转到恶化阶段，伴随着人血液中病毒基因组拷贝的升高。这意味 着生物体中的一部分被病毒感染细胞未对干扰素治疗作出应答。为此，干扰素药物无法治 愈由多种疱疹病毒引起的慢性感染（Kroeker A.L.，Coombs K.M.Systems biology unravels interferon responses to respiratory virus infections.World J Biol 0^111.2014年2月26日；5(1):12-25.(1〇1:10.4331/^此。.￥5.11.12.1^￥16￥.?诎]^(1?]\00 : 24600511；PubMed Central PMCID：PMC3