一种肾用地塞米松植入剂制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种肾用地塞米松植入剂制备方法，尤其涉及一种肾用地塞米松植入 剂的组成、形状、大小、释药特性和制备工艺。
[0002] 本发明还涉及一种地塞米松植入剂的用途和使用方法。
【背景技术】
[0003] 地塞米松是一种肾上腺皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制等 作用，主要用于治疗严重细菌感染和严重过敏性疾病、各种血小板减少性紫薇、粒细胞减少 症、严重皮肤病、器官移植的免疫排斥反应、肿瘤治疗及对糖皮质激素敏感的炎症等。
[0004] 在临床上，地塞米松有3种化学形式用作药物：地塞米松、醋酸地塞米松和地塞米 松磯酸钢，极易自消化道吸收，其血浆半衰期为190分钟，组织半衰期为72小时，肌注地塞 米松磯酸钢或地塞米松醋酸醋后分别于1小时和8小时达血药浓度峰值。
[0005] 地塞米松临床上还常用于局部炎症的治疗，如眼部炎症、肾炎、关节炎等。
[0006] 肾炎、肾病综合症为临床上常见的肾病，目前主要的治疗方法还是长期大剂量口 服或静脉注射地塞米松等肾上腺皮质激素类药物。送种大剂量皮质激素全身给药方式，也 产生严重的药物毒副作用。
[0007] 为避免毒副作用，近年来一些学者研究肾囊内注射皮质激素治疗肾炎、肾病综合 症取得了较好的效果，在有效治疗的同时，大大降低或避免了药物的毒副作用。
[0008] 王勇等报道了 "肾囊内注射甲基强的松龙治疗原发性肾小球肾炎临床疗效观察"， 本研究目的：观察肾脏脂肪囊（肾囊）内注射甲基强的松龙治疗原发性肾小球肾炎的近 期临床治疗效果。方法：9例肾活检证实为原发性肾小球肾炎病人，在B超引导下向每侧肾 囊内注射甲基强的松龙（MP)40mg，每周2次，共10次，治疗前后观察病人的尿蛋白、血压及 血清白蛋白、肌酢等变化。结果：9例病人中8例（88.9%)病人尿蛋白明显减少或转阴性， 未发现糖皮质激素副作用。结论：肾囊内注射甲基强的松龙为一新的治疗肾小球肾炎的方 法，在有效治疗慢性肾小球肾炎的同时可避免或减少全身大剂量给药带来的毒副作用（昆 明医学院学报，2010，（4) : 126-127-131)。
[0009] 李志辉等报道了 "肾囊内注射甲泼尼龙治疗儿童难治性紫薇性肾炎"的研究，本 研究目的；探讨肾囊内注射甲泼尼龙治疗儿童难治性紫薇性肾炎化SPN)的疗效。方法： 难治性服PN患儿22例随机分为3组：I组，口服泼尼龙组；II组，静脉注射大剂量甲泼 尼龙组；III组，肾囊内注射甲泼尼松组。连续观察8周，分别于0、4、8周检测患儿24 h 尿蛋白量、血清清蛋白（A化）、肌酢（Scr)、血浆胆固醇（化0)。结果：4周时3组24 h尿 蛋白分别为化 35 + 1. 09)、（0.97 + 0. 37)、（0.99 + 0. 52) g，3 组间有显著差异（P<0. 01) ; 8 周时3组24h尿蛋白分别为化13±1.68)、（1.57±0.89)、（0.19±0.11)g，3组间 有显著差异（P<〇. 05)。观察治疗期间肾囊注药组患儿血清A化、血浆化O渐恢复至正常 水平。结论；肾囊内注射甲泼尼龙可减少难治性HSPN儿童尿蛋白排出（实用儿科临床杂 志，2006, 21(17):1181-1183)。
[0010] 曾建中等报道了"肾囊内注射地塞米松合并中药治疗肾病综合征疗效观察"的研 究，本研究目的：探讨肾脏脂肪囊内注射地塞米松治疗肾病综合征的临床疗效。方法：60例 患者均服用中药，分成两组：治疗组30例肾病综合征患者在B超引导下向每侧肾脂肪囊 内注射地塞米松；对照组30例口服强的松，治疗前后观察两组患者的尿蛋白、血压、体质 量及血清蛋白、肌酢变化。结果：治疗组27例患者尿蛋白明显减轻或转阴性，未发现糖皮 质激素副作用。结论：肾囊内注射药物为一种新的治疗方法，在有效治疗肾病综合征的同 时可避免或减少全身给药带来的毒副作用（安徽医学，2009, 30 (10) : 1200-1201)。 经皮穿刺肾囊内注射给药，药物集中于肾脏病灶部位发挥作用，疗效提高、不良反应减 少，肾囊给药较全身给药优势显著，但一次给药治疗时间短（一周左右），一疗程需多次穿 刺给药，多次创伤，不仅给患者造成痛苦，并且肾脏药物浓度波动大，疗效亦有限。
[0011] 在肾囊内植入地塞米松植入剂，持续长时间释放地塞米松，肾脏部位长时间维持 较高、平稳的药物浓度，药物集中于肾脏发挥作用，同时进入血液的药量少，减少或避免了 药物对全身的毒副作用。既有肾囊内注射给药的优点，又克服了频繁穿刺给药、多次创伤的 缺点，是一种更好的治疗肾炎、肾病综合症的方法。
[0012] 到目前为止，未见有肾囊内植入地塞米松缓释剂治疗肾病综合症的报道，也未见 有用于肾囊内植入治疗肾病综合症的地塞米松植入剂的报道。
[0013] 国内外有眼用地塞米松植入剂，欧洲专利公开号；EP 0 488 401 Al,公开日期： 1992 年6 月 30 日，发明创造名称；"A controlled-release 地armaceutical preparation 化r intra-o州Iar implant (-种用于眼部植入的控释药物的制备）"，该申请案公开了一 种用于眼部植入的控释药物制剂（植入剂）及其制备方法。该植入剂由药物地塞米松与 辅料聚乳酸组成，聚乳酸为两种不同分子量的混合物，一种聚乳酸数均分子量为2, 000~ 4, 000,另一种为5,000~7, 000,两者比例为10:90~90:10。
[0014] 该植入剂仅由药物地塞米松与辅料聚乳酸组成，无润滑剂、增塑剂成分，其中聚乳 酸的分子量较小，而聚乳酸是硬且脆的材料，生物降解，且分子量越小降解越快。因而植入 剂性脆、表面粗糖、强度低、易裂碎、易降解，制备过程中植入剂脱模困难。植入剂性能较差， 且制备、胆运、使用困难，不适用于经皮穿刺肾囊内植入。
[0015] 美国专利公开号；US2008/0286336A1，公开日期：2008年11月20日，发明创造名 称；"OCULAR IMPLANT MADE BY A DOUBLE EXTRUSION PROCESS(二次挤出工艺制备眼用植 入剂）"，该申请案公开了一种适应于植入眼部的可降解植入剂及其治疗眼部疾病的方法。 植入剂辅料为亲水性和疏水性的聚乳酸-己醇酸（PLGA)混合物，且PLGA中乳酸与己醇酸 的重量百分比例为50:50 [简称PLGA (50:50)]，植入剂的制备方法为： (a) 粉碎聚合物； (b) 混合原辅料，活性药物的粒径小于20化的比例不小于75% ; (C)第一次挤出，得挤出物； (d) 微粒化上步挤出物； (e) 将上步微粒进行第二次挤出得细丝，切丝得植入剂。
[0016] 该法制备的植入剂药物释放均匀，但也存在W下问题： 1、制备的植入剂热稳定性较差，胆存、运输困难。因为PLGA是一种热稳定性差的材料， 且PLGA (50:50)受热更易降解，经二次烙融挤出，降解较多，热稳定性较差。
[0017] 2、制备的植入剂端面受损，影响药物释放和穿刺植药的成功率。在第二次挤出时， 先制成细丝，后切成植入剂。细丝被刀具切割时，端面受损，既影响植入剂的释药均匀性，也 影响植入剂的轴向强度。在用植药针将植入剂经皮穿刺向病灶部位植入时，需要克服植药 部位组织的抵抗力，若受损的端面不能承受来自推药杆的推力时，植入剂便碎裂阻塞针管， 导致给药失败。
【发明内容】
[0018] 发明目的：为克服现有技术的不足，本发明提供一种肾用降解型地塞米松植入剂 制备方法，解决目前肾病综合症、慢性肾炎等慢性肾病治疗中存在的严重毒性问题，满足临 床需求。
[0019] 技术方案；本发明提供一种肾用地塞米松植入剂制备方法，具体地说提供一种肾 用地塞米松植入剂的组成、形状、尺寸、制备工艺与应用，具体如下： 1. 一种肾用地塞米松植入剂制备方法，包括地塞米松植入剂