对抗肺炎链球菌3型的不含蛋白质和肽的合成疫苗的制作方法
【专利说明】对抗肺炎链球菌3型的不含蛋白质和肽的合成疫苗 发明领域
[0001] 本发明提供不含蛋白质和肽的缀合物，其包含合成的碳水化合物和载体分子，其 中所述合成的碳水化合物是与肺炎链球菌3型荚膜多糖有关的碳水化合物而所述载体分子 是鞘糖脂。所述缀合物及其药物组合物可用于预防和/或治疗与肺炎链球菌有关的疾病，和 更特别地与肺炎链球菌3型有关的疾病。
[0002] 发明背景
[0003] 接种是改善人类健康有力工具。通过帮助免疫系统的训练，接种引领了对由病原 体比如细菌引起的传染病的斗争。
[0004] 肺炎链球菌是革兰氏阳性细菌以及导致侵入性疾病的主要病原体之一。90种血清 型的肺炎链球菌已基于它们核心荚膜多糖(CPS)结构的差异而鉴定出来，所述结构由重复 低聚糖单元的聚合物组成，其是细菌的毒力因子。肺炎链球菌3型（SP3)是目前的肺炎球菌 疫苗的一部分，由分离的CPS(PPV-23价和PCV-13价)组成。SP3的荚膜多糖(CPS)由[-3)-β-D-GlcpA-a-d-D-Glcp-d - ]重复单元组成。可商购23-价肺炎球菌多糖疫苗(PPV)含 有23种血清型的纯化荚膜多糖(CPS)抗原。然而，该疫苗在婴儿和幼儿的情况下并没有效 果。PCV-13含有免疫原性缀合物，包含13种不同肺炎链球菌血清型的纯化多糖，其共价连接 至蛋白质比如CRM 197。
[0005] 目前已市场化的疫苗在北美和欧洲有效用于特定年龄的个体。这些疫苗的制备方 法是复杂的并且造成较高的价格。因此，在绝大多数发展中国家中疫苗是无法承受的昂贵。
[0006] 鞘糖脂a-半乳糖基神经酰胺，也称为KRN7000,是海绵中存在的糖脂的合成衍生 物，并且确认为降低小鼠肿瘤负担的免疫激活剂。已知的是，该鞘糖脂由抗原呈递细胞 (APCs)通过将其加载至蛋白质⑶Id上而呈递。在加载糖脂之后，CDld将与非变异的天然杀 伤T细胞（iNKT细胞）的非变异T-细胞受体(TCR)相互作用，引起iNKT细胞的激活，其群体的 扩大，和非常多细胞因子的分泌。能够刺激iNKT细胞的各种a-半乳糖基神经酰胺类似物描 述于文献中（X.Li et al.PNAS 2010，107,29，13010-13015)。另外，<^&比61或类似物在许 多情况下被研究充当疫苗佐剂(US 7771726 B2;W0 2006027685 AShL.Bai et al.PNAS, 2013,110,40,16097-16102公开的是，对SP14肺炎球菌荚膜多糖的升高的IgM和IgG滴定度 通过用脂质体免疫小鼠而提高，所述脂质体共表达肺炎链球菌荚膜多糖血清型14的四糖重 复单元，其连接至二酰基甘油和NKT配体PBS57J0 2007/051004 A2提供缀合物，包含α-半 乳糖基神经酰胺，其在半乳糖部分C-2位置经由连接体缀合至对-羟基-间-硝基苯基抗原 (ΝΡ-α-GalCer)。用所述缀合物免疫小鼠刺激对ΝΡ特异的强烈抗体应答。就我们尽可能所 知，并无工作关注将鞘糖脂共价连接至限定长度的糖抗原。
[0007] 本发明的目的是提供通式（I)的不含肽和不含蛋白质的完全合成缀合物及其药物 组合物，所述缀合物包含与肺炎链球菌3型荚膜多糖有关的限定长度的碳水化合物，所述碳 水化合物共价连接至鞘糖脂;其用于预防和/或治疗与肺炎链球菌有关的疾病，和更特别地 与肺炎链球菌3型有关的疾病。所述缀合物及其组合物是耐热的或热稳定的。用所述缀合物 免疫能够引起抗体对SP3肺炎球菌荚膜多糖的高滴定度。抗体呈现调理吞噬活性和杀菌活 性。
[0008] 本发明的目的通过独立权利要求的教导来解决。本发明的其它有利特征、方面和 细节通过本申请的从属权利要求、说明书、附图和实施例变得明显。
[0009] 发明详述
[0010] 本发明提供通式I的完全合成缀合物
[0017] R2^_(X1)pi_(X2)p2 _(X3)p3_X4；
[0018] R3和R4选自-Η和-OH并且不能同时是-Η或-OH;
[0019] R5 是-(υΚυΚυ^-Υ4;
[0020] Ζ 代表-0-CH2-，-S-CH2-，-CH2-CH2-，-O-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，或-CH2-CH=CH-;
[0021] X4 代表：-H，-iPr，-tBu，-sBu，
[0025]
[0026] 父^父^父^丫^丫^扯相互独立地选自：
[0027] -CH2-，_CH (OH) -，-CH (CH3) -，_CH (C2H5) -，_CH (C3H7) -，_CH (C4H9)-，
[0029] n2 是选自 1、2、3、4、5、6、7、8、9和 10 的整数；
[0030] nl和n3相互独立地代表选自0和1的整数；
[0031] L 代表-U-NH-I^-NH-L3-;
[0032] L1 代表-L1' -l/'-L1''' -或-L1' -L1''' -或-L1' 和
[0033] L3 代表-L3' -L3〃-L3''' -或-L3' -L3''' -或-L3' -;和
[0040] R6，R7 和 R8 相互独立地选自：-!1，-〇13，-〇2115，-〇3117，-〇4119，-〇5出1，-?11，-卩，-(：1，-8『，- I，-〇CH3，-〇CF3，-CF3;
[0041 ] R9至R2Q相互独立地代表-Η，-OCH3，-OC2H5，-OC3H7，环-C3H5，环-C4H7，环-C5H9，环- C6Hii，环-C7H13，环-CsHi5，_Ph，-CH2-Ph，-CPh3，-CH 3，-C2H5，-C3H7，_CH( CH3) 2，-C4H9，-CH2-CH (CH3) 2，_CH (CH3) -C2H5，_C (CH3) 3，-C5H11，-CH (CH3) -C3H7，-CH2-CH (CH3) -C2H5，_CH (CH3) _CH (CH3) 2，_C (CH3) 2-C2H5，-CH2-C (CH3) 3，_CH (C2H5) 2，-C2H4-CH (CH3) 2，_C6Hi3，-C3H6-CH (CH3) 2，-C2H4-CH (CH3) -C2H5，-CH (CH3) -C4H9，-CH2-CH (CH3) -C3H7，-CH (CH3) -CH2-CH (CH3) 2，-CH (CH3) _ CH(CH3) -C2H5，-CH2-CH( CH3) _CH( CH3) 2，-CH2-C (CH3) 2-C2H5，_C (CH3) 2-C3H7，_C (CH3) 2-CH (CH3) 2，-C2H4-C (CH3) 3，_CH( CH3) _C (CH3) 3，-C7H15，-CsHn，-C6H4-OCH3，-CH2-CH2-OCH3，-CH2-0CH3，-CH2-C6H4-0CH3 ;
[0042] pi，p2，p3，ml，m2和m3相互独立地代表0至10的整数；
[0043] m，n，o和p相互独立地代表1至10的整数；
[0044] 和上述化合物的对映体，立体异构形式，对映体的混合物，端基异构体，非对映体， 非对映体的混合物，互变异构体，水合物，溶剂化物和外消旋体及其药学上可接受的盐。
[0045] 本发明化合物携带酸性取代基并且它们可以与有机或无机碱形成盐。适宜无机或 有机碱的实例是例如NaOH，Κ0Η，NH40H，四烷基氢氧化铵，赖氨酸或精氨酸等。盐可以以常规 方式用本领域熟知方法来制备，例如通过用选自上述组的碱溶液处理通式I缀合物的溶液。
[0046] 碳水化合物化学领域的技术人员清楚的是，通式（I)的缀合物不含-0-0-键和/或 经由其异头碳或C-1碳相互连接或结合的糖片段(A，B)。
[0047]令人惊讶地发现，通式（I)缀合物能够提供对人和/或动物宿主SP3细菌的保护性 免疫应答;所述通式（I)缀合物代表在鞘糖脂的糖部分C-6位的限定长度的与SP3荚膜多糖 有关的碳水化合物。所述对SP3细菌的保护性免疫应答并不能通过用这样的缀合物免疫而 引起，所述缀合物代表在鞘糖脂糖部分2、3或4位的与SP3荚膜多糖有关的碳水化合物。 [0048]额外地，通式（I)缀合物能够引起小鼠中的血清IgG应答，其在动力学和IgG2a和 IgG3产生两方面都优异于相应CRM197缀合物，所述CRMm缀合物代表与相同SP3荚膜多糖有 关的碳水化合物。通式（I)缀合物引起的抗体与天然SP3多糖交叉反应，从而指出这些抗体 结合至肺炎链球菌血清型3细菌并且赋予对肺炎球菌感染的保护作用的能力。
[0049] 通式（I)缀合物是完全合成的，也即与肺炎链球菌3型荚膜多糖有关的限定长度的 碳水化合物和鞘糖脂都是合成获得的。完全合成的与SP3荚膜多糖有关的碳水化合物使得 可以鉴定最具免疫原性的表位和各批次间的抗体应答重现性。这些成果不能通过采用从天 然来源分离的SP3荚膜多糖来完成，原因在于细微异质性问题。
[0050] 根据本发明的优选实施方式涉及通式I缀合物，其中nl是0而n3是1。从而，通式IV 缀合物
[0055] R1，R2，R3，R4, Z，L和n2具有本文所定义的含义，是特别优选的。
[0056]本发明的又一实施方式涉及通式I缀合物，其中nl是1而n3是0或1。于是，通式V和 VI的缀合物，其中A，B，R1，R2，R3，R4，Z和n2具有本文所定义的含义，也是优选的。
[0058]甚至更优选的本发明缀合物是通式I缀合物，其中nl和n3是0。因此，本发明的特别 优选实施方式涉及通式VII缀合物，其中A，B，R1，R2，R3，R 4，Z和n2具有本文所定义的含义。
[0060]根据本发明的缀合物包含缀合或连接至鞘糖脂的与肺炎链球菌3型荚膜多糖有关 的碳水化合物。优选，本发明鞘糖脂含有作为糖部分的半乳糖苷。因此，本发明的又一实 施方式涉及通式VIII的缀合物，
[0062]其中4,8，1^，1?2,2，111，112和113具有本文所定义的含义。
[0063] 通式I缀合物V，V，VI和VII，其中R3是-Η而R4是-0Η，是特别优选的。
[0064]又一实施方式涉及通式I、IV、V、VI和VII缀合物，其中R3是-0Η而R4是-Η;换言之，鞘 糖脂代表糖苷作为糖部分。
[0065]优选，Ζ 残基选自-0-CH2-或-0-CH2-CH2-;和
[0067] R5具有如本文所定义的含义。
[0068] 在又一优选的实施方式中，残基Ζ代表-CH2-CH2-CH2-，
[0069] 或-CH2-CH=CH-。
[0070] 根据本发明的其它特别优选的缀合物是通式IX缀合物，
[0072] 其中六，8，妒，1?3，1?4，1?5,2，111，112和113具有本文所定义的含义。
[0073]与肺炎链球菌3型荚膜多糖有关的碳水化合物经由连接体L连接至鞘糖脂，所述连 接体具有通式-LlNH-P-NH-L3-，其中L2残基优选选自：
[0075] 和m和η相互独立地代表1至10的整数。
[0076] 优选，X4残基选自：
[0078] ￥4选自：-!1，-1?^811，或-?11;和乂 1，乂2，乂3，￥1，￥2，￥ 3残基相互独立地选自：-〇12-，- CH( OH) -，-CH( CH3) -，_CH( C2H5) -，_CH( C3H7) -，_CH( C4H9)-，
[0080]其中取代基 R6，R7 和 R8 相互独立地选自：-H，-CH3，-C2H5，-C3H7，-C4H 9，-C5Hn，-Ph，-F，_C1，_Br，_I〇
[0081 ] 更优选，取代基R6，R7和R8相互独立地选自-H，-F，-Cl，-Br，和-I。
[0082] 优选，通式（I)中R2的链-(Xli-WV-U3)^含有最大25个碳原子。从而，通式 (I)中R2的链-(Xii-W-U3^-含有优选5至25个碳原子，更优选7至25个碳原子和甚至 更优选9至25个碳原子。
[0083] 优选，通式(I)中R5的链含有最大14个碳原子。
[0084] 本发明实施方式涉及通式(Ι-A)缀合物
[0089] R2^-(X1)pi-(X2) P2-(X3)p3-X4；
[0090] R3和R4选自-H和-OH并且不能同时是-H或-OH; _ ] R5是-(Y^-aKY^-Y4;
[0092 ] Ζ 代表：-0-CH2-，-S-CH2-或-CH2-CH2-;
[0094] Υ4 代表:-Η 或-Ph;
[。(^:父丄^^肩丫呀目互独立地选自：-强-，
[0097] n2 是选自 1、2、3、4、5、6、7、8、9和 10 的整数；
[0098] nl和η3相互独立地代表选自0和1的整数；
[0099] L 代表-U-NH-I^-NH-L3-;
[0100] L1 代表-l/ -l/'-L1'"-或-l/ -L1'"-或-1/ 和
[0101] L3 代表-l/ -L3〃-L3'〃 -或-l/ -L3'"-或-1/ -;和
[0102] L1 儿1 儿1，L3，L3 和L3 相互独立地选自：-〇12_，_〇2114_，_〇3116 _，_〇4118_，_〇5111。-， -C6Hl2_，_C7Hl4_，_C8Hl6 _，_CgHl8_，_Ci〇H20_， _ ( CH2_CH2_0 ) 0_CH2_CH2_，_( CH2_CH2_0 ) 0_CH2_ ;
[0105] R6，R7和R8相互独立地选自：-Η，-CH3，_C 2H5，-F，-Cl，-Br，-0CH3和-CF3;
[0106] n和o相互独立地代表选自1、2、3、4、5和6的整数；
[0107] pi，p2，p3，ml，m2和m3相互独立地代表0至10的整数。
[0108]优选，通式（Ι-A)中R2的链-(Χ?ΗΧ^ρΗΧ3)^-含有最大25个碳原子和通式（I) 中R5的链含有最大14个碳原子。
[0109]通式(Ι-Β)的缀合物
[0114] R2^-(X1)pi-(X2)P2_(X 3)p3_X4；
[0115] R3和R4选自-Η和-OH并且不能同时是-Η或-OH;
[0116] R5是-(Y1 )ml-( Y2 )m2-( Y3 )m3-Y4;
[0118] Y4 代表:-Η 或-Ph;
[0119] 父^父^父^广丫^和丫地互独立地选自：
[0121] n2 是选自 1、2、3、4、5、6、7、8、9和 10 的整数；
[0122] η 1和n3相互独立地代表选自0和1的整数；
[0123] L 代表
[0124] L1 代表-l/ -l/'-L1'"-或-l/ -L1'"-或-l/ 和
[0125] L3 代表-l/ -L3〃-L3'〃 -或-l/ -L3'"-或-l/ -;和
[0126] L1 儿1 儿1，L3，L3 和L3 相互独立地选自：-CH2_，_C2H4_， _C3H6_，_C4H8_，_C5Hiq -，-C6Hl2_，_C7Hl4_， _C8Hl6_，_C9Hl8_，_Cl〇H20 _ ;
[0129] R6，R7和R8相互独立地选自：-H，-CH3，_C 2H5，-F，-Cl，-Br，-〇CH3和-CF3;
[0130] n代表选自1、2、3、4、5和6的整数；
[ΟΙ31 ] pi，p2，p3，ml，m2和m3相互独立地代表0至10的整数;也是优选的。
[0132] 优选，残基R3代表-H和残基R4代表-OH。从而，通式(VIII)缀合物是优选的。也优选 的是通式(Ι-A)或（I-B)缀合物，其中R 3代表-H和残基R4代表-OH。
[0133] 根据本发明的又一优选缀合物是通式(Ι-C)缀合物
[0135] 其中
[0136] R2^-(X1)pi-(X2)P2_(X 3)p3_X4；
[0137] R5 是
[0138] X4 代表：-H，-iPr，-tBu，-sBu，
[0139]
[0140] Y4选自：-H，-iPr，-tBu，-Ph，-sBu;
[0141] 父^父^父^广丫^矛扯相互独立地选自：
[0142] -CH2-，-CH(0H)-，-CH(CH3)-，-CH(C2H5)-，-CH(C3H7)-，-CH(C4H9)-，
[0145] n2 是选自 1、2、3、4、5、6、7、8、9和 10 的整数；
[0146] nl和n3相互独立地代表选自0和1的整数；
[0147] L1 代表-l/ -l/'-L1'"-或-l/ -L1'"-或-1/ 和
[0148] L3 代表-l/ -L3〃-L3'〃 -或-l/ -L3'"-或-l/ -;和
[0149] L1 儿1 儿1，L3，L3 和L3 相互独立地选自：-〇12_，_〇2114_，_〇3116 _，_〇4118_，_〇5111()-， -C6Hi2_，_C7Hi4_，_CsHi6 _，_CgHi8_，_CioH2〇_， _CR9R10_，_CRnR 12_，_CR13R14_，_CR 15R16_，_ CR17R18-，-CR19R20-，- (CH2_CH2_0) 〇_CH2_CH2_，_ (CH2_CH2_0) 〇_CH2_，_邻_〇6114_， _ 间 _C6H4_，_ 对-C6H4-，-CH2-S-CH2-，-CH2-O-CH2-;
[0150] R6，R7和R8相互独立地选自：-H，-CH 3，-C2H5，-F，-Cl，-Br，-〇CH3和-CF 3;
[0151] R9 至 R2Q 相互独立地代表-Η，-CH3，_C2H5，-C3H7;
[0152] o代表选自1、2、3、4、5和6的整数；
[0153] η 是选自 1、2、3、4、5、6、7、8、9和 10 的整数；
[0154] pi，p2，p3，ml，m2和m3相互独立地代表0至10的整数。
[0155] 优选，通式（I)，（I-A)，（I-B)，（I-C)，（IV)，（V)，（VI)，（VII)或(VIII)中R2的链-(X 1)pl-(X2)p2-(X3) p3-含有最大25个碳原子。从而，通式⑴，（I-A)，（I-B)，（I-C)，（IV)，（V)， (VI)，（VII)或(VIII)中R 2的链-tfM-W-U3)，含有优选5至25个碳原子，更优选7至 25个碳原子和甚至更优选9至25个碳原子。
[0156] 优选，通式（I)，（I-A)，（I-B)，（I-C)，（IV)，（V)，（VI)，（VII)或(VIII)中R5的链-(Y 1)ml-(Y2)m2-(Y3) m3-含有最大14个碳原子。
[0157] 优选，残基R2选自-(CH2 ) 24_CH3，_ ( CH2 ) 23_CH3，_ ( CH2 ) 22_CH3，_ ( CH2 ) 21-CH3，_ ( CH2 ) 20_ CH3 , - ( CH2 ) 19-CH3 , - ( CH2 ) 18-CH3 , - ( CH2 ) 17-CH3 , - ( CH2 ) 16-CH3 , - ( CH2 ) 15-CH3 , - ( CH2 ) 14-CH3 ,-(CH2 ) 13-CH3 , - ( CH2 ) 12-CH3 , - ( CH2 ) 11-CH3 , -( CH2 ) 10-CH3 , - ( CH2 ) 9-CH3 , - ( CH2 ) 8-CH3 ,
[0159] R6选自：-!1，-(：!13，-卩，-(：1，-0〇13和-〇卩3〇
[0160] 因此，通式（1)，（14)，（1-8)，（1-〇，（1￥)，（￥)，（￥1)，（￥11)或(￥111)的缀合物，其 中残基R 2选自 _( CH2 )24_CH3，_( CH2 )23_CH3，_( CH2 ) 22_CH3，_(CH2 ) 21_CH3，_(CH2 ) 2Q-CH3，_ (CH2) 19-CH3, - (CH2) 18-CH3, - (CH2) 17-CH3, - (CH2) 16-CH3, - (CH2) 15-CH3, - (CH2) 14-CH3, - (CH2) 13-CH3，- (CH2) 12-CH3，- (CH2) n-CH3，- (CH2) i『CH3，- (CH2) 9-CH3 r ^
[0162] R6选自：-!1，-(：!13，-卩，-(：1，-0〇13和-〇卩3 ;
[0163] 是特别优选的。
[0164] 还优选的是，残基R5 (CH2 ) 9-CH3，-（ CH2 ) 8-CH3，-（ CH2 ) 7-CH3，-（ CH2 ) 6-CH3，-（ CH2 ) 5-CH3，-（ CH2 ) 4-CH3，-（ CH2) 2-Ph，-(CH2) 3-Ph，- (CH2) 4-Ph，- (CH2) 5-Ph，- (CH2) 6-Ph，- (CH2) 7-Ph，- (CH2) s-Ph，- (CH2) 9-Ph ·
[0165] 因此，通式(1)，（14)，（1-8)，（1-〇，（1￥)，（￥)，（￥1)，（￥11)或(￥111)缀合物，其中 残基R 5选自 _(CH2)13_CH3，_(CH2)12_CH3，_(CH2)11 _CH3，_(CH2)1Q_CH3，_(CH2)9 _CH3，_(CH2)8_ CH3，- (CH2) 7-CH3，- (CH2) 6-CH3，- (CH2) 5-CH3，- (CH2) 4-CH3，- (CH2) 2-Ph，- (CH2) 3-Ph，- (CH2) 4-Ph，- (CH2) 5-Ph，- (CH2) 6-Ph，- (CH2) 7-Ph，- (CH2) 8-Ph，- (CH2) 9-Ph，也是优选的。
[0166] 特别优选的是通式(1)，（14)，（1-8)，（1-〇，（1￥)，（￥)，（￥1)，（￥11)或(￥111)缀合 物，其中残基 R5选自-(CH2) 13-CH3，- (CH2) 12-CH3，- (CH2) n-CH3，- (CH2) 1Q-CH3，- (CH2) 9-CH3，-(CH2) 8-CH3，-（ CH2) 7-CH3，-（ CH2) 6-CH3，-（ CH2) 5-CH3，-（ CH2) 4-CH3，-（ CH2) 2-Ph，- (CH2) 3-Ph，-(CH2) 4-Ph，- (CH2) 5-Ph，- (CH2) 6-Ph，- (CH2) 7-Ph，- (CH2) s-Ph，- (CH2) 9-Ph;
[0167] 和残基R2选自 _(CH2)24_CH3，_(CH2)23_CH3，_(CH2)22 _CH3，_(CH2)21_CH3，_(CH2)20 _ CH3, - (CH2) 19-CH3, - (CH2) 18-CH3, - (CH2) 17-CH3, - (CH2) 16-CH3, - (CH2) 15-CH3, - (CH2) 14-CH3,-(CH2) 13-CH3, - (CH2) 12-CH3, - (CH2) 11-CH3, - (CH2) 10-CH3, - (CH2) 9-CH3, - (CH2) 8-CH3,
[0168]
[0169]其中R6选自：-H，-CH3，-F，-Cl，-0CH#P-CF 3〇
[0170]本发明特别优选的缀合物具有片段-L1-和-L3-，其相互独立地选自：-(^2 -，-C2H4_，_C3H6_， _C4H8_，_C5Hi〇-和-C6Hi2 _。从而，通式（I)，（I_A)，（I-B)，（I-C)，（IV)，（V)， (VI)，（VII)或(VIII)缀合物，其中片段-L1-和-L3-相互独立地选自：-CH 2-，-C2H4-，-C3H6-，-C4H8-，-c 5h1q-和-c6h12-，是特别优选的。
[0171] 特别优选的缀合物是通式(Ι-D)的缀合物
[0172]
[0173] 其中
[0174] n2 是选自 1、2、3、4、5、6、7、8、9和 10 的整数；
[0175] nl和η3相互独立地代表选自0和1的整数；
[0176] R2选自-(CH2)24_CH3，-(CH2)23_CH3，-(CH2)22 _CH3，_(CH2)21_CH3，-(CH2)2Q_CH3， _ (CH2 ) 19_CH3，- ( CH2 ) 18_CH3，-( CH2 ) 17_CH3，- ( CH2 ) 16_CH3，-( CH2 ) 15_CH3，- ( CH2 ) 14_CH3，-( CH2 ) 13_ CH3，- ( CH2 ) 12_CH3，- ( CH2 ) 11-(?，-( CH2 ) IQ-CH3，- ( CH2 ) 9_CH3，- ( CH2 ) 8_CH3，
[0178] R6选自：-!1，-(：!13，-卩，-(：1，-0〇13和-〇卩3;
[0179] R5 (CH2) 8-CH3，-（ CH2) 7-CH3，-（ CH2) 6-CH3，-（ CH2) 5-CH3，-（ CH2) 4-CH3，-（ CH2) 2-Ph，- (CH2) 3-Ph，-(CH2) 4-Ph，- (CH2) 5-Ph，- (CH2) 6-Ph，- (CH2) 7-Ph，- (CH2) s-Ph，- (CH2) 9-Ph;
[0180] -I^-^P-L3-相互独立地选自：-CH2-，-C2H4-，-C 3H6-，-C4H8-，-C5Hiq-^P-C6Hi2-〇
[0181] 还选的是通式（I-E)缀合物
[0183] 其中
[0184] n2是选自1、2、3和4的整数；
[0185] nl和n3相互独立地代表选自0和1的整数；
[0186] R2选自-(CH2)24_CH3，-(CH2)23_CH3，-(CH2)22 _CH3，_(CH2)21_CH3，-(CH2)2Q_CH3， _ (CH2 ) 19_CH3，- ( CH2 ) 18_CH3，-( CH2 ) 17_CH3，- ( CH2 ) 16_CH3，-( CH2 ) 15_CH3，- ( CH2 ) 14_CH3，-( CH2 ) 13_ CH3，- ( CH2 ) 12_CH3，- ( CH2 ) II-CH3，-( CH2 ) IQ-CH3，- ( CH2 ) 9_CH3，- ( CH2 ) 8_CH3，
[0189] R6选自：-!1，-(：!13，-卩，-(：1，-0〇13和-〇卩3 ;
[0190] R5 (CH2) 8-CH3，-（ CH2) 7-CH3，-（ CH2) 6-CH3，-（ CH2) 5-CH3，-（ CH2) 4-CH3，-（ CH2) 2-Ph，- (CH2) 3-Ph，-(CH2) 4-Ph，- (CH2) 5-Ph，- (CH2) 6-Ph，- (CH2) 7-Ph，- (CH2) s-Ph，- (CH2) 9-Ph;
[0191 ] -L1-矛卩-L3-相互独立地选自：-CH2-，-C2H4-，-C 3H6-，-C4H8-，-C5Hi()-^P-C6Hi2-〇