转入称量纸，且然后 倾入VIBRI滑道上的漏斗，测量样品。将压力维持在约1.4-1.6巴，测量时间= 1.0-10.0秒， = 5-15%且真空< 7mbar。将该操作重复2次以上。
[0102] 提供本文所述的吸入器是为了治疗哮喘或coro。 实施例
[0103] 实施例1
[0104] 通过合并如下成分制备干粉制剂：
[0105] -具有(110 = 0.5-0.94111、(150 = 1.5-2.44111、(190 = 3.3-6.(^111和1丁99%〈1(^111粒度的 丙酸氟替卡松。
[0106] -具有(110 = 0.6-1.14111、(150 = 1.75-2.654111、(190 = 2.7-5.54111和^^99%〈1(^111粒度 的昔萘酸沙美特罗。
[0107] -具有 dl0 = 25-40ym、d50 = 87-107ym、d90 = 140-180ym、NLT99%〈300yn^P3-9%〈 ΙΟμπι粒度的α-乳糖一水合物(DMV Fronterra Excipients) 〇
[0108] 提供具有100/6.25、100/12.5、100/25和100/50mcg的丙酸氟替卡松/昔萘酸沙美 特罗递送剂量的制剂。
[0109] 实施例2
[0110] 进行6-期交叉的剂量范围研究，以便评价作为单剂量施用的4种剂量的FS S p i ro ni a X ? (丙酸氟替卡松/昔萘酸沙美特罗吸入粉末）与单剂量丙酸氟替卡松 Spiroinax?和开放标记Advair? Diskus?对比在具有持久性哮喘的成年人和青少 年受试者中的效力和安全性。
[0111] 丙酸氟替卡松/昔萘酸沙美特罗Spiromax⑧由Teva Pharmaceuticals制备。规 格如实施例1中举出。测试剂量为丙酸氟替卡松/昔萘酸沙美特罗100/6.25、100/12.5、100/ 25和100/50mcg。
[0112] Advair? D_isklIS?^GlaxoSmithKline制备且为商购产品。标签要求 Advair?. .Dis.kiis_?的丙酸氟替卡松/昔萘酸沙美特罗发射剂量为1 〇〇 /5Omcg，与9 3/ 45mcg递送剂量等效。
[0113]使用第一秒内用力呼气量(FEVJ测量进行评价。运行期中包括的研究在于完成基 线安全性评价和得到哮喘状态的测量值，包括基线FEVJ〗量值。
[0114] 发现尽管昔萘酸沙美特罗剂量为商购产品的昔萘酸沙美特罗剂量的大约四分之 一 (f our-f ο 1 d 1 ower)，但是本发明的产品提供相当的效力（如根据FEVi测量值确定的）。这 种剂量的显著减少是令人惊讶的，且启示预先不能预计的各测试成分之间的协同作用关系 (synergistic relationship)。这些结果在体外测试中还没有发现。结果图示在图23中。
[0115] 图 23 比较了 ioo/i2.5mcg 递送剂量（曲线标记的〃 ioo/i2.5〃W9FsSpiromax? 和100/50mcg (曲线标记的〃 100/50〃)剂量的Advair?。鉴于沙美特罗在本发明产品中为 在后者产品中大约四分之一的剂量，两条曲线令人惊讶地接近。
【主权项】
1. 干粉吸入器，包含： 包含丙酸氟替卡松、昔萘酸沙美特罗和乳糖载体的干粉药物;其中每次驱动的沙美特 罗的递送剂量低于50yg;且其中该剂量在接受该剂量的30分钟内给患者提供超过150mL的 基线调整的FEVu2. 如权利要求1中所要求保护的吸入器，其中基线调整的FEW在接受所述剂量后保持高 于150mL至少6小时。3. 如权利要求1或2中所要求保护的吸入器，其中沙美特罗的剂量低于25yg。4. 如权利要求3中所要求保护的吸入器，其中以yg计的氟替卡松/沙美特罗剂量为每次 驱动500/12.5、400/12.5、250/12.5、200/12.5、100/12.5、50/12.5或25/12.5。5. 如任一上述权利要求中所要求保护的吸入器，其中丙酸氟替卡松的粒度为dl0 = 0 · 4-1 · lym、d50 = 11 · 1-3 · 0ym、d90 = 2 · 6-7 · 5μπι和NLT95%〈ΙΟμπι，其作为水性分散液通过激 光衍射测定。6. 如任一上述权利要求中所要求保护的吸入器，其中昔萘酸沙美特罗的粒度为dl0 = 0 · 4-1 · 3ym、d50 = 1 · 4-3 · Ομπι、d90 = 2 · 4-6 · 5μπι和NLT95 %〈ΙΟμπι，其作为水性分散液通过激 光衍射测定。7. 如任一上述权利要求中所要求保护的吸入器，其中乳糖载体由乳糖粗粉和乳糖细粉 组成，其中乳糖细粉通过<1〇μπι的粒度定义，其在空气中作为分散液通过激光衍射测定。8. 如权利要求7中所要求保护的吸入器，其中乳糖包含Ι-lOwt%的乳糖细粉。9. 如任一上述权利要求中所要求保护的吸入器，其中乳糖粒度为dl0 = 15-50ym、d50 = 80-120ym、d90 = 120-200μηι。10. 如任一上述权利要求中所要求保护的吸入器，其中该吸入器包含用于打碎干粉聚 集物的旋风分离式解聚集器。11. 如权利要求10中所要求保护的吸入器，其中所述解聚集器包含： 界定沿着第一端至第二端的轴延伸的涡旋室的内壁； 用于在吸入器的干粉递送通路与涡旋室第一端之间提供流体连通的涡旋室第一端中 的干粉供应端口； 提供与解聚集器外部区域与涡旋室第一端之间流体连通的涡旋室第一端相邻的涡旋 室内壁中的至少一个入口； 提供涡旋室第二端与解聚集器外部区域之间的流体连通的出口；和从室的轴向外部分 呈放射状延伸的涡旋室第一端上的叶片，所述叶片各自具有至少部分以与轴横切的方向面 对的倾斜的表面；由此在出口处呼吸诱导的低压导致气流通过干粉供应端口和入口进入涡 旋室。12. 如任一上述权利要求中所要求保护的吸入器，其中该吸入器包含含有所述药物的 贮存器和用于将该药物的定量剂量从贮存器中递送的装置。13. 如任一上述权利要求中所要求保护的吸入器，其中该吸入器包含用于通过接口管 定向吸入诱导的气流的递送通路，即从递送通路延伸至所述药物的通道。14. 如任一上述权利要求中所要求保护的吸入器，包含： 包括分配端口的密封的贮存器； 与分配端口连通且包括压力释放端口的通道； 提供密封的贮存器内部与通道的压力释放端口之间的流体连通的导管;和 可移动地容纳在通道中的量杯组件，且包括在与分配端口对齐时适合于容纳药物的凹 槽、在凹槽不与分配端口对齐时适合于密封分配端口的第一密封表面以及在凹槽与分配端 口对齐时适合于密封压力释放端口且在凹槽不与分配端口对齐时不密封压力释放端口的 第二密封表面。15. 如上述任一权利要求中所要求保护的吸入器，用于治疗哮喘或COPD。16. 用于治疗哮喘或过敏性鼻炎或coro的方法，包含对患者施用包含丙酸氟替卡松、昔 萘酸沙美特罗和乳糖载体的干粉药物;其中每次驱动的沙美特罗的递送剂量低于50yg;且 其中该剂量在接受该剂量的30分钟内给患者提供超过150mL的基线调整的FEVu17. 如权利要求16中所要求保护的方法，其中沙美特罗的剂量低于25yg。18. 如权利要求16中所要求保护的吸入器，其中以yg计的氟替卡松/沙美特罗的剂量为 每次驱动500/12.5、400/12.5、250/12.5、200/12.5、100/12.5、50/12.5或25/12.5。19. 测量通过吸入器的活性剂递送剂量的方法，包含： 将所述吸入器插入接口管应接器；启动吸入器以通过接口管应接器提供递送的剂量并 且使其进入剂量单元采样装置；用溶剂漂洗接口管应接器并且进入剂量单元采样装置;在 剂量单元采样装置中溶解递送的剂量;过滤溶解的递送剂量以提供过滤的溶液;和分析过 滤的溶液以测定活性剂在递送剂量中的量。20. 如权利要求19中所要求保护的方法，其中该方法在吸入器寿命的开始、中间和结束 时进行。
【专利摘要】本发明提供干粉吸入器，其包含：包含丙酸氟替卡松、昔萘酸沙美特罗和乳糖载体的干粉药物；其中每次驱动的沙美特罗的递送剂量低于50μg；且其中该剂量在接受该剂量的30分钟内给患者提供超过150mL的基线调整的FEV1。治疗患者的方法包括给患者施用具有丙酸氟替卡松、昔萘酸沙美特罗和乳糖载体的干粉药物；其中每次驱动的沙美特罗的递送剂量低于50μg；并且在接受该剂量的30分钟内给患者提供超过150mL的基线调整的FEV1。
【IPC分类】A61M15/00
【公开号】CN105636630
【申请号】CN201480055333
【发明人】M·达尔维, S·K·蒂
【申请人】梯瓦优质制药产品研发股份有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2014年10月6日
【公告号】CA2926432A1, US9066957, US20150099726, WO2015054124A2, WO2015054124A3