干粉吸入器的制造方法
【专利说明】干粉吸入器
[00011 本申请要求2013年10月7日提交的美国临时申请号US61/887,589和2013年10月8 日提交的美国临时申请号US 61/888，301的优先权。为所有目的将这些申请的公开内容完 整性地引入本文参考。
[0002] 本发明涉及干粉吸入器且具体地涉及包含氟替卡松和沙美特罗的组合的干粉吸 入器。
[0003] 丙酸氟替卡松是适用于治疗哮喘和过敏性鼻炎的皮质类固醇。它还用于治疗嗜酸 细胞增多性食管炎。其称作S_(氟甲基)-6α，9_二氟-11β，17_二羟基-16α-甲基-3-氧代雄 甾-1，4-二烯-17β_硫代羧酸酯-17-丙酸酯并且具有如下结构：
[0005]沙美特罗是长效β2_肾上腺素能受体激动剂，其适用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺 疾病(C0PD)。其称作(RS)-2-(羟甲基)-4-{1_羟基-2-[6-(4-苯基丁氧基）己基氨基]乙基} 苯酚并且具有如下结构：
[0007] 沙美特罗典型地作为昔萘酸盐施用，其结构是本领域众所周知的。
[0008] 沙美特罗(作为昔萘酸盐)和丙酸氟替卡松的组合由Allen&Hanburys在欧洲作为 Seretide_销售，其使用E.vohale.r?加压定量吸入器(pMDi)或Accuhaler?干粉吸入 器(dpi)。Accuhaler?使用填充了微粉化活性剂和乳糖一水合物的掺合物的泡罩。它以3 种剂量强度销售，其各自提供50微克的昔萘酸沙美特罗和100、250或500微克的丙酸氟替卡 松。递送的剂量较低。在美国，该产品称作Advair?且吸入器称作Diskus?。
[0009] 舒利迭适用于定期治疗哮喘，其中组合产品（长效β2-激动剂和吸入性皮质类固 醇）的应用是适合的。这是其中：使用吸入性皮质类固醇和如果需要使用短效β2-激动剂不 足以控制患者;或使用吸入性皮质类固醇和长效β2-激动剂已经足以控制患者。
[0010]舒利迭还适用于对症治疗具有⑶PD、具有FEVK预期正常（支气管扩张药前）的 60%和反复加剧史的患者，尽管定期使用支气管扩张药疗法，但是其仍然存在显著的症状。 FEV1是用于呼吸量测定法中使用的测量值，其是指一秒钟用力呼气量。这是用力呼气的第 一秒内可以从肺中用力呼出的气体量。FEVj^测量值由医护人员使用以便测定肺功能。
[0011] 组合产品是本领域充分确立的且已知它们可以改善患者的便利性和依从性。组合 产品的缺陷在于对各活性成分的剂量控制减少。对于吸入性皮质类固醇，这并非严重关切， 因为吸入式皮质类固醇的治疗窗较宽。即对于患者超过推荐的每日吸入皮质类固醇的摄取 量是困难的。然而，β 2_激动剂被给予更多的关注，因为治疗窗较窄且β2_激动剂与严重的不 良反应相关，包括心脏副作用。
[0012] 因此，本领域中对改进的氟替卡松/沙美特罗组合产品存在需求，其保留两种产品 的治疗作用，而减少与沙美特罗相关的不良效应。
[0013] 因此，本发明提供干粉吸入器，其包含:包含丙酸氟替卡松、昔萘酸沙美特罗和乳 糖载体的干粉药物;其中每次驱动的沙美特罗的递送剂量低于50yg;且其中该剂量在接受 该剂量的30分钟内给患者提供超过150mL的基线调整的FEVu
[0014] 本发明还提供用于治疗患者的哮喘、过敏性鼻炎或C0PD的方法，包含给患者施用 本文所述的任意实施方案的干粉药物。在一个实施方案中，所述干粉药物包含丙酸氟替卡 松、昔萘酸沙美特罗和乳糖载体;其中每次驱动的沙美特罗的递送剂量低于50yg;并且其中 在接受该剂量的30分钟内给患者提供超过150mL的基线调整的FEV!。该治疗方法可以使用 任意的吸入器，包括如本文所述的任意吸入器。在一个实施方案中，该治疗方法提供低于25 yg的沙美特罗剂量。在其它实施方案中，该治疗方法提供以yg计每次驱动500/12.5、400/ 12.5、250/12.5、200/12.5、100/12.5、50/12.5或25/12.5的氟替卡松/沙美特罗剂量。
[0015] 本发明还提供测量吸入器的活性剂递送剂量的方法，包含:将所述吸入器插入接 口管应接器(mouthpiece adapter);启动吸入器以通过接口管应接器提供递送的剂量并且 使其进入剂量单元采样装置；用溶剂漂洗接口管应接器并且进入剂量单元采样装置;在剂 量单元采样装置中溶解递送的剂量;过滤溶解的递送剂量以提供过滤的溶液;和分析过滤 的溶液以测定活性剂在递送剂量中的量。该测量方法可以在吸入器寿命的开始、中间和结 束时进行。
[0016] 本领域中已知几种类型的干粉吸入器。在本发明的一个优选的实施方案中，所述 干粉吸入器包含如下特征。
[0017] 优选的吸入器包括：用于通过接口管定向（directing)吸入诱导的气流的递送通 路;从递送通路至药物延伸的通道，且更优选用于患者吸入的接口管；用于通过接口管定向 吸入诱导的气流的递送通路;从递送通路延伸的通道和用于包含药物的贮存器，其中该贮 存器具有连接至通道的分配端口（port)。在一种优选的形式中，剂量计量系统包括:通道中 容纳的量杯，其在分配端口与递送通路之间是可移动的；使朝向分配端口和通道之一的量 杯偏倚(bias)的量杯弹簧(cup spring);和在至少两个位置之间可移动的辄状物(yoke)。 该辄状物包括衔接量杯并且防止在辄状物处于位置之一时移动且在辄状物处于另一个位 置时允许量杯移动的棘轮。
[0018] 所述吸入器优选包括用于打碎活性成分和载体的聚集物的旋风式解聚集器 (cyclone deagglomerator)。这发生在患者吸入粉末之前。解聚集器包括界定沿着第一端 至第二端的轴延伸的祸旋室(swirl chamber)的内壁;干粉供应端口；入口和出口。
[0019] 供应端口位于用于在吸入器的干粉递送通路与涡旋室第一端之间提供流体连通 的涡旋室第一端。入口位于与涡旋室第一端相邻的涡旋式内壁上并且提供解聚集器外部区 域与涡旋室之间的流体连通。出口提供涡旋室第二端与解聚集器外部区域之间的流体连 通。在出口处的呼吸诱导的低压导致气流通过干粉供应端口和入口进入涡旋室。气流彼此 撞击并且与涡旋室壁撞击，然后通过出口排出，使得活性物从载体(乳糖）中脱离。解聚集器 还包括用于对携带的粉末生成另外的撞击和冲击的涡旋室的第一端处的叶片。
[0020] 第一呼吸驱动的气流定向于将干粉从吸入器携带入在第一端与第二端之间呈纵 向延伸的室的第一端，第一气流以纵向定向。
[0021] 第二呼吸驱动的气流以基本上横切方式定向进入室的第一端，使得气流撞击且基 本上合并。
[0022] 然后，部分合并的气流以基本上与室的第二端纵向的方式转向，且剩余部分的合 并气流在螺旋路径中定向于室的第二端。全部合并的气流和其中携带的任意的干粉随后从 室的第二端被递送至患者口腔。
[0023] 解聚集器确保活性物的颗粒足够小以便充分使粉末在患者吸入过程中透入患者 肺部的支气管区域。
[0024] 因此，在本发明的一个实施方案中，解聚集器包含:界定沿着第一端至第二端的轴 延伸的涡旋室的内壁；用于在吸入器的干粉递送通路与涡旋室第一端之间提供流体连通的 涡旋室第一端中的干粉供应端口；提供与解聚集器外部区域与涡旋室第一端之间流体连通 的涡旋室第一端相邻的涡旋室内壁中的至少一个入口；提供涡旋室第二端与解聚集器外部 区域之间的流体连通的出口；和从室的轴向外部分呈放射状延伸的涡旋室第一端上的叶 片，所述叶片各自具有至少部分以与轴横切的方向面对的倾斜的表面；由此在出口处呼吸 诱导的低压导致气流通过干粉供应端口和入口进入涡旋室。
[0025] 吸入器优选具有用于包含药物的贮存器和用于从贮存器中递送定量剂量的药物 的装置。该贮存器典型地是压力系统。该吸入器优选地包括:包括分配端口的密封的贮存 器;与分配端口连通且包括压力释放端口的通道;提供密封的贮存器内部与通道的压力释 放端口之间的流体连通的导管;和可移动地容纳在通道中的量杯组件和其包括在与分配端 口对齐时适合于容纳药物的凹槽、在凹槽不与分配端口对齐时适合于密封分配端口的第一 密封表面以及在凹槽与分配端口对齐时适合于密封压力释放端口且在凹槽不与分配端口 对齐时不密封压力释放端口的第二密封表面。
[0026] 吸入器优选地具有剂量计数器。该吸入器包括用于患者吸入的接口管、剂量-计量 装置(包括在剂量-计量装置将药物剂量计量至接口管的过程中沿着预定路径可移动的棘 爪(pawl))和剂量计数器。
[0027] 在一种优选的形式中，剂量计数器包括筒管、可旋转的线轴和筒管上容纳的乳制 的带状物(rolled ribbon)，其可沿筒管的轴旋转。该带状物在其上具有在与线轴固定的带 状物第一端与位于筒管上的带状物第二端之间连续延伸的标记。剂量计数器还包括从线轴 向外呈放射状地延伸进入棘爪的预定路径的齿状物，使得线轴被棘爪旋转且带状物在剂量 计量至接口管的过程中向前至线轴上。
[0028]优选的吸入器包括:简单、精