用于吸入装置的给药系统的制作方法
【专利说明】用于吸入装置的给药系统
【背景技术】
[0001]吸入装置能够通过肺部将气雾剂输入身体的装置。气雾剂是分散的小的固体颗粒 或连续气相的细液滴。含有生物活性剂或药物的液体制剂的气雾剂需要用于大量的医疗应 用，比如哮喘、囊性纤维化(CF)以及许多其它呼吸道疾病的吸入性治疗。可替代地，吸入装 置还可以用于预防或诊断制剂的吸入给药。吸入可以或通过口腔（口腔吸入)或通过鼻（鼻 吸入）；这两种途径要求特别形状的患者接口比如管嘴来减少气雾剂损失到环境空气中。特 别是在针对肺的中部和/或外围气道时，更常见的是口腔吸入。
[0002] 在某些情况下，理想的是所施用的气雾剂甚至到达外围肺的最小分支比如细支气 管和肺泡来确保最佳的吸收。为了实现气相的所需的均匀液滴分布，液体制剂通常由吸入 装置雾化。在一些情况下，一旦气雾剂云从吸入装置排出，所形成的液滴可以在液体载体的 蒸发时固化以记录(minute)粉末颗粒。
[0003] 典型的吸入装置包括干粉吸入器(DPI)、加压计量吸入器(pMDI)、软雾吸入器或瑞 利喷雾吸入器(比如Respimat?吸入器、Medspray?)和雾化器(比如超声雾化器、喷射雾 化器或振动网状雾化器）。
[0004] 雾化器是能够通过使用雾化装置(或喷雾装置、或气雾剂发生器)例如压电-电驱 动振动网孔组件以连续的方式将液体转变成可吸入的气雾剂的吸入装置。不像DPI、pMDI和 软雾吸入器(它们只有在致动时和几毫秒的很短时间框架内发射计量气雾剂），雾化器在几 次呼吸的过程中至约45分钟（或者如果患者在吸入治疗期间需要休息的话则是甚至更长的 时间）连续运行。在此期间，它们或不断地或以适于用户呼吸模式的脉冲发射气雾剂;例如 通过开始吸入而被触发。气雾剂脉冲的持续时间还可适于患者的呼吸模式和/或肺功能参 数。雾化器进一步不同于前面提到的吸入装置(DPI、pMDI和软雾吸入器）的地方在于，它们 本身并不发射计量的气雾剂，因为它们连续运行，除非被关闭，直到用于液体制剂的储存器 是空的。
[0005] 计量要被吸入的药物量的选项是使用预填充单次使用的药筒，它们被完全清空到 吸入装置中且随后被整体雾化。虽然关于给药重现和卫生是有利的方式，但这种预填充单 次使用的药筒的给药灵活性是有限的。
[0006] 在要被吸入的规定量的药物不匹配供给在容器中的液体制剂的体积的情况下，理 想的是，雾化器能够确保只有规定量的液体以气雾剂形式被递送。
[0007] 用于此目的的给药系统示出在EP1465692B1中，其公开的雾化器包括雾化装置和 具有计量室和第二室的贮存器。计量室限定了要被雾化的物质的体积并且布置成将所述体 积供给至雾化装置，而超出其体积的被倒入计量室的任何物质被接收并保持在第二室中。 换句话说，计量室被填充，直到液体溢入第二室，且仅在计量室内的计量体积随后被雾化。 如在图1中的现有技术所示，这种方法也不是十分灵活的。此外，给药的可重复性可能会受 到负面影响，例如如果用户在填充或使用期间不保持该装置处于水平方向上。此外，规定剂 量的任何改变都需要装置的实质性修改和计量室组件的完全替换。此外，给药系统不适合 用于计量非常少量的液体，这些液体基本上受到粘合力和内聚力的影响并且不容易从一个 室流到另一个室。
[0008] GB2272389A公开了另一给药系统，配备有手动致动的注射器型计量栗，其包括限 定内部体积的气缸和可移动的活塞。在抽出活塞时，来自较大液体供应罐的液体经由入口 阀被填充到气缸内。当推动活塞进入气缸时，液体液滴(例如20微升)经由出口阀排出。实际 计量步骤仅随活塞的完整入/出行程发生，使得系统对于给药体积不灵活。此外，由于手动 操作模式，该系统可能无法提供给药的准确性和可重复性。
[0009] 另一给药系统公开在EP1205199A1和US2012/0216800A1中。在这两个文件中所示 的给药系统包括具有较宽顶部和较窄底部的圆筒形填充室，在其底端由阀关闭。柱塞沿着 室的纵向轴线从其较宽顶端插入填充室。一旦柱塞到达较窄底部，就在柱塞与底部的内壁 之间形成密封，使得液体不能再被移位朝向较宽顶端。因此在柱塞继续插入时，计量的量的 液体通过阀被推出填充室的底部，而多余的液体保留在密封上方的填充室中。当柱塞从底 部缩回时，此多余的液体可流入底部，并且还可以在柱塞被插入一次或多次以上时通过阀 被推出。
[0010] 这在填充室被刻意填充多剂量量的液体且给药系统应被反复致动的情况下可能 是有利的。然而，在这种再次给药是意外和/或甚至可能因过多给药而有害的情况下是非常 不希望的；例如当通常市售体积的仅特定分数应被施用给新生儿、婴儿、儿童或具有改善健 康状况的受试者。例如，雾化器溶液可能仅在含有1毫升或更多的安瓿中是可用的，虽然受 试者应当仅接收200微升。上述给药系统或允许意外地将额外的800微升施用给受试者，或 他们由于计量室中粘附和凝聚力造成的损失而不会雾化所有的预期200微升。
[0011] 因此，本发明的目的是提供一种用于吸入装置的给药系统，其克服了现有技术中 的任何局限；例如通过允许更高剂量的灵活性，通过较小的处理错误减少给药偏差和/或显 著降低意外重新给药的风险。另一个目的是提供一种给药系统，该系统对于用户来说易于 组装和/或使用并且具有有限的（易失的）部件。另一个目的是提供一种即使对于小体积亦 具有高给药精度的给药系统。
【发明内容】
[0012] 本发明提供了一种根据权利要求1和13所述的给药系统、一种具有所述给药系统 的吸入装置以及一种根据权利要求15所述的计量方法，满足了一个或多个目标。在从属权 利要求中提供了有利实施例。
[0013] 特别地，本发明提供了一种用于吸入装置的给药系统，包括：
[0014] (a)用于接收要被雾化的液体的填充室，所述填充室具有侧壁、入口开口和出口开 口，闭合装置用于关闭所述出口开口；
[0015] (b)溢流室，其围绕着所述填充室的入口开口；以及
[0016] (c)柱塞，其可至少部分地插入所述填充室，并且其密封地接触所述侧壁同时至少 部分地插入所述填充室，以便在填充室已经接受至少预定填充体积的液体之后通过所述出 口开口将计量体积的液体从所述填充室推出，其中，所述计量体积小于所述填充体积。所述 吸入装置可以是或者包括从振动网孔雾化器、喷射雾化器、超声雾化器或瑞利(Rayleigh) 喷射雾化器中选择的雾化器，优选的是振动网孔雾化器。在另一实施例中，雾化器选自喷射 雾化器、超声波雾化器和振动网孔雾化器。在这种情况下，所述振动网孔雾化器的网孔可以 定位在所述出口开口下方，并且其可以具有水平方向，而吸入装置保持在操作方向。
[0017] 在操作方向上，入口开口可以位于填充室的上端。出口开口可以位于填充室的下 端，并且可以可通过毛细管、液体流动电阻器、喷嘴、阀、单向阀、鸭嘴阀、狭缝阀或球阀关 闭。
[0018] 所述填充室、或者其中插入有所述柱塞或所述柱塞的可插入部分的填充室的部 分;和/或所述柱塞、或者可插入所述填充室的柱塞的部分，可以基本上是圆柱形的和/或由 柔性材料制成。
[0019] 所述填充室可以在吸入装置的操作之前和过程中关闭。为此，所述柱塞可连接到 盖或盖的组成部分，并且其尺寸和形状可被确定成使得能够关闭所述填充室。所述盖是倒 装顶盖。可选地，所述柱塞可连接到所述盖或是盖的组成部分，其中所述盖能够关闭所述填 充室。
[0020] 所述柱塞在关闭所述盖时至少部分地插入所述填充室，从而将计量体积的液体一 其小于所述填充体积一通过所述出口开口从所述填充室推出并且进入雾化器和/或到雾化 装置上。在该至少部分插入填充室过程中，所述柱塞可以朝向所述入口开口密封所述填充 室，使得没有液体通过所述入口开口离开所述填充室。
[0021] 所述给药系统的出口开口可以进一步由残余凹处包围，该残余凹处位于所述出口 开口的下方且所述柱塞不能插入其中。
[0022] 除了填充室的侧壁之外，所述给药系统还包括溢流室的外壁，这两个壁都具有相 应的上端。隆起可以形成在侧壁的上端和/或在溢流室的外壁的上端。此外，所述侧壁具有 外侧且所述外壁具有内侧，二者都面向溢流室。所述外侧和/或所述内侧可以是凹形弯曲的 或倾斜朝向所述溢流室。
[0023] 本发明还包括一种用于吸入装置的给药系统，包括：
[0024] (a)雾化器室(7);
[0025] (b)气雾剂头部件（14);
[0026] (c)用于接收要被雾化的液体的填充室，其由所述雾化器室(7)和所述气雾剂头部 件（14)形成，所述填充室具有侧壁、入口开口、出口开口和固定到所述出口开口（3)的网孔 (8);以及
[0027] (d)柱塞(4)，其可至少部分地插入所述填充室，并且其在所述填充室已经接受至 少预定填充体积的液体之后在至少部分地插入所述填充室时密封地接触所述填充室的侧 壁，以便隔离计量体积的液体;其中，所述计量体积小于所述填充体积。
[0028] 本发明还提供了一种具有上述给药系统的吸入装置。
[0029] 本发明还提供了一种计量要被雾化的液体的方法，包括以下步骤：
[0030] (1)提供用于接收要被雾化的液体的填充室，所述填充室具有(a)侧壁、（b)入口开 口和(c)出口开口，闭合装置用于关闭所述出口开口；
[0031] (2)提供溢流室，其围绕着所述填充室的入口开口；以及
[0032] (3)提供柱塞，其可至少部分地插入所述填充室，并且其密封地接触所述侧壁同时 至少部分地插入所述填充室，以便在填充室已经接受至少预定填充体积的液体之后通过所 述出口开口将计量体积的液体从所述填充室推出；以及
[0033] (4)将所述填充室填充有至少预定填充体积的液体;以及
[0034] (5)至少部分地插入所述柱塞，以便通过所述出口开口将计量体积的液体从所述 填充室推出，其中，所述计量体积小于所述填充体积。
[0035] 下面更加详细地说明所述装置的进一步有利实施例、任选的特征、有益效果以及 用途。
[0036] 释义
[0037] 参照任何特征的术语"包括"意味着相应的特征必须存在，但不排除存在其他特 征。
[0038] "一"或"一个"不排除多个。
[0039] 与属性或值相关的"基本上"、"大约"、"近似"等包括确切的属性或精确值以及通 常被认为落在所关注的技术领域中可接受的正常范围或变化内的任何属性或值。
[0040] "上"和"下"比如在"上端"和"下端"以及指定位置、定向或方向的所有类似术语比 如左、右、前、后、顶部、底部、上、下、上方、下方等都应在正常工作条件下参照吸入装置或其 部件的定向且通常是从用户的角度来理解。这种定向也称为操作方向，并且描述用户应该 如何在操作期间保持所述装置，其中允许微小的偏差。
[0041 ]如本文所用，"预定