利奥西呱口崩片及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种利奥西呱口崩片及其制备方法。所述口崩片是一种包含利奥西呱、填充剂、崩解剂、润湿剂与粘合剂、矫味剂、润滑剂的药物组合物，所述制备方法采用湿法制粒压片法。本发明的目的是提供一种制备工艺简单、成本低廉、服用方便、起效迅速、生物利用度高的利奥西呱口崩片，该剂型能提高患者的服药顺应性，有利于疾病的治疗。
【专利说明】
利奥西狐口崩片及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物制剂领域，设及一种包含利奥西狐的口崩片及其制备方法。 技术背景
[0002] 利奥西狐于2013年10月8日由FDA批准上市，用于治疗肺动脉高压，是首个新一类 可溶性鸟巧酸环化酶（sGC)激动剂。sGC是一种重要的信号转导酶，能够被NO激活而催化 cGMP的合成，即经典的NO-sGC-cGMP信号通路。肺动脉高压患者NO合成不足，NO供体类药物 虽然有效但半衰期短。利奥西狐既可同NO协同作用，也可W独立于NO作用，直接激活sGC，从 而上调第二信使cGMP。临床研究表明，利奥西狐治疗肺动脉高压不仅疗效好，而且易耐受， 不良反应轻微，具有广阔的市场前景。
[0003] 利奥西狐化学名为4,6-二氨基-2- [1-(2-氣苄基）-lH-化挫并[3，4-b]化晚-3- 基]-5-喀晚基（甲基）氨基甲酸甲醋，是一种白色至淡黄色结晶性物质，具体化学结构如 下。25 °C条件下，利奥西狐在水中的溶解度为4mg/L，在乙醇中的溶解度为800mg/L，在0.1M HC1中的溶解度为250mg/L，在抑为7的憐酸盐缓冲液中的溶解度为3mg/L。
[0004] 到目前为止，上市的利奥西狐制剂只有普通片，剂型单一，无法满足特殊病人(如 吞咽困难、不配合服药、严重伤残患者）的用药需求。口崩片服用后遇唾液即迅速崩解分散 成细微颗粒，随吞咽动作即可进入胃肠道起效，提高了患者的服药顺应性，而且药物在胃肠 道分布面积大，吸收点多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。因此，开发利奥西狐口崩 片具有广阔的市场前景。
[0005] 利奥西狐在水中溶解度较低，为解决此问题，CN201410635422.6公开了一种包含 利奥西狐的固体药物制剂，其采用水溶性聚合物材料作为药物载体，经加热、高速揽拌、低 溫冷却、粉碎制备成固体分散体，制备工艺复杂。本发明将利奥西狐与可溶性填充剂共微粉 化处理，增加了药物的溶解性，有利于药物的吸收，提高了药物的生物利用度，同时制备工 艺简单、成本低廉，适合商业化生产。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种包含利奥西狐的口崩片及其制备方法。根据本发明制备得到的 利奥西狐口崩片具有口服后崩解迅速，口感良好，服用方便，生物利用度高的特点，而且制 备工艺简单，成本低廉，适用于工业化生产。
[0007] 本发明提供的利奥西狐口崩片所包含的组分及其重量百分比如下： 利奥西狐 1-10% 填充剂 2〇-80〇/〇 崩解剂 5-30% 润湿剂与粘合剂0.5-20% 矫味剂 2-6% 润滑剂 0.5-5% 本发明中所述利奥西狐与部分填充剂共微粉至粒径范围为1~20μπι，优选为1~1 Ομπι。本 发明中所述利奥西狐与填充剂共微粉的比例为1: :20，优选为1:10。
[0008] 本发明中所述填充剂选自乳糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、 木糖醇、憐酸氨巧中的一种或几种，优选为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇。
[0009] 本发明中所述崩解剂选自干淀粉、簇甲基淀粉钢、低取代径丙基纤维素、交联聚维 酬、交联簇甲基纤维素钢中的一种或几种，优选为簇甲基淀粉钢或交联聚维酬，其加入方式 为内外加。
[0010] 本发明中所述润湿剂选自纯化水或乙醇中的一种或两种，粘合剂选自淀粉浆、簇 甲基纤维素钢、聚维酬、甲基纤维素、径丙基纤维素、径丙基甲基纤维素中的一种或几种，润 湿剂与粘合剂优选为聚维酬或径丙基甲基纤维素溶解于20%乙醇水溶液中。
[0011] 本发明中所述矫味剂选自山梨醇、甘露醇、甜菊巧、糖精钢、阿司帕坦、薄荷脑、香 精中的一种或几种，优选为阿司帕坦或香精。
[0012] 本发明中所述润滑剂选自硬脂酸儀、硬脂富马酸钢、微粉硅胶、滑石粉、氨化植物 油、聚乙二醇、月桂醇硫酸儀中的一种或几种，优选为硬脂酸儀或滑石粉。
[0013] 本发明中所述利奥西狐口崩片制备方法包括如下步骤： (1) 将原料药与填充剂共微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛； (2) 将处方量的内加物料过筛混合均匀后，加入处方量的粘合剂溶液，制备软材； (3) 过24目筛制粒，于50°C烘箱中干燥至颗粒水分在1.0~3.0%之间，过24目筛整粒； (4 )向（3 )中所得干颗粒中加入处方量的外加物料，混合均匀； 巧)测定中间体含量，确定片重后压片即得。
[0014] 利用本发明的技术方案，可W制备得到不同含量规格的利奥西狐口崩片，其口味 芳香清爽，无砂碱感，崩解时间短，服用后容易吞咽且生物利用度高。同时本发明采用的制 备工艺简便易行，具有很好的推广前景。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，W使本领域的技术人员可W更好的 理解本发明并能予W实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
[0016] 实施例1:
制备方法： (1) 将利奥西狐与甘露醇按1:10共微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛； (2) 将处方量的聚维酬溶解于20%的乙醇水溶液中，制成浓度为3%的聚维酬溶液； (3) 将共粉物、处方剩余量的甘露醇、微晶纤维素、处方量10%的簇甲基淀粉钢、阿司帕 坦过筛混合均匀后，加入处方量的聚维酬溶液，制备软材； (4) 过24目筛制粒，于50°C烘箱中干燥至颗粒水分在1.0~3.0%之间，过24目筛整粒； 巧）向（4)中所得干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸儀、处方剩余量的簇甲基淀粉钢，混合 均匀； (6)测定中间体含量，确定片重后压片即得。
[0017]实施例2:
制备方法： (1) 将利奥西狐与甘露醇按1:8共微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛； (2) 将处方量的径丙基纤维素溶解于20%的乙醇水溶液中，制成浓度为5%的径丙基纤维 素溶液； (3) 将共粉物、处方剩余量的甘露醇、微晶纤维素、处方量10%的交联簇甲基纤维素钢、 阿司帕坦过筛混合均匀后，加入处方量的径丙基纤维素溶液，制备软材； (4) 过24目筛制粒，于50°C烘箱中干燥至颗粒水分在1.0~3.0%之间，过24目筛整粒； 巧）向（4)中所得干颗粒中加入硬脂酸儀、处方剩余量的交联簇甲基纤维素钢，混合均 匀； (6)测定中间体含量，确定片重后压片即得。
[001引实施例3:
制备方法： (1) 将利奥西狐与甘露醇按1:10共微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛； (2) 将处方量的径丙基纤维素溶解于20%的乙醇水溶液中，制成浓度为5%的径丙基纤维 素溶液； (3) 将共粉物、处方剩余量的甘露醇、预胶化淀粉、处方量10%的交联聚维酬、阿司帕坦、 巧樣香精过筛混合均匀后，加入处方量的径丙基纤维素溶液，制备软材； (4) 过24目筛制粒，于50°C烘箱中干燥至颗粒水分在1.0~3.0%之间，过24目筛整粒； 巧）向（4)中所得干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸儀、处方剩余量的交联聚维酬，混合均 匀； (6)测定中间体含量，确定片重后压片即得。
[0019] 实施例4:_
制备方法： (1) 将利奥西狐与乳糖按1:10共微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛； (2) 将共粉物、处方剩余量的乳糖、微晶纤维素、交联聚维酬、径丙基甲基纤维素、甜菊 巧过筛混合均匀后，加入适量浓度为20%的乙醇水溶液，制备软材； (3) 过24目筛制粒，于50°C烘箱中干燥至颗粒水分在1.0~3.0%之间，过24目筛整粒； (4) 向（3)中所得干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸儀、簇甲基淀粉钢，混合均匀； 巧)测定中间体含量，确定片重后压片即得。
[0020] 验证实验： 取按照本发明制备的利奥西狐口崩片，分别测定其硬度、脆碎度、崩解时限，并由健康 志愿者品尝口感，结果如下(平均值，n=6 ):
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' 由上表可见，按本发明制备的利奥西狐口崩片，其硬度在30~50N范围内，脆碎度<0.5%/ 可保证包装和运输过程中口崩片的完整性；崩解时限均在30s左右，且口感良好，有利于提 高患者的服药顺应性。
【主权项】
1. 一种包含利奥西呱的口崩片，其特征在于其以利奥西呱为有效药物成分，此外还含 有和药物兼容性良好的药用辅料，包括填充剂、崩解剂、润湿剂与粘合剂、矫味剂、润滑剂 等，以重量百分比计，各组分的比例如下： 利奥西呱 1-10% 填充剂 20-80% 崩解剂 5-30% 润湿剂与粘合剂0.5-20% 矫味剂 2-6% 润滑剂 0.5-5%。2. 根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于利奥西呱与部分填充剂共微粉至粒径范 围为1~20μηι，优选为1~ΙΟμπι。3. 根据权利要求2所述的共粉物，其特征在于利奥西呱与填充剂的比例为1:1~1:20,优 选为1:10。4. 根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述填充剂选自乳糖、糊精、预胶化淀粉、 微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙中的一种或几种，优选为乳糖、预胶化淀粉、 微晶纤维素、甘露醇。5. 根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选为羧甲基淀 粉钠或交联聚维酮，其加入方式为内外加。6. 根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述润湿剂选自纯化水或乙醇中的一种 或两种，粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基 甲基纤维素中的一种或几种，润湿剂与粘合剂优选为聚维酮或羟丙基甲基纤维素溶解于 20%乙醇水溶液中。7. 根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述矫味剂选自山梨醇、甘露醇、甜菊苷、 糖精钠、阿司帕坦、薄荷脑、香精中的一种或几种，优选为阿司帕坦或香精。8. 根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸 钠、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的一种或几种，优选为硬脂 酸镁或滑石粉。9. 根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述制备方法包括如下步骤： (1) 将原料药与填充剂共微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛； (2) 将处方量的内加物料过筛混合均匀后，加入处方量的粘合剂溶液，制备软材； (3) 过24目筛制粒，于50 °C烘箱中干燥至颗粒水分在1.0~3.0%之间，过24目筛整粒； (4 )向（3 )中所得干颗粒中加入处方量的外加物料，混合均匀； (5)测定中间体含量，确定片重后压片即得。
【文档编号】A61P11/00GK105878197SQ201610195944
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年3月31日
【发明人】石娟, 张庭
【申请人】北京万全德众医药生物技术有限公司