一种注射用兰索拉唑冻干粉及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种注射用兰索拉唑冻干粉及其制备方法，该冻干粉包括兰索拉唑、羟乙基淀粉、乙酰胺、氢氧化钠和注射用水，其中兰索拉唑∶羟乙基淀粉：乙酰胺的重量比为2～4∶4～6∶1～3；兰索拉唑与羟乙基淀粉、乙酰胺能形成良好的共晶化合物；该冻干粉的制备方法中预冻采用反复升降温的方式；该技术方案制成的冻干粉成型良好，具有良好的复溶性，并在临床使用时与输液配伍稳定性优，不出现可见异物和不溶性微粒的现象。
【专利说明】
-种注射用兰索拉性冻干粉及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于生物医药领域，具体设及一种注射用兰索拉挫冻干粉及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 兰索拉挫是由日本武田药品工业株式会社开发的第二代质子累抑制剂，于1991年 在日本首次上市，1995年通过美国抑A认证，2000年的全球销售额为36.94亿美元，世界排名 第六，是同年度抗溃瘍药物市场的第二大产品。
[0003] 该药化学名称为2-[[ [3-甲基-4-(2，2,2-Ξ氣乙氧基）-2-化晚基]甲基]亚横酷 基-1H-苯并咪挫]，分子式为Cl出14F3化化S，分子量为369.36。结构式为：
[0004]
[0005] 兰索拉挫抑酸效果好，作用时间持久，特异性强，当其分布于胃粘膜壁细胞的酸性 环境后，可转变为有活性的代谢物，运种代谢物与存在于酸生成部位的r，K+-ATP酶的琉基 结合，通过抑制r，K+-ATP酶的活性而抑制酸分泌。临床上主要用于十二指肠溃瘍、胃溃瘍、 反流性食管炎的治疗，疗效显著，同时对幽口螺杆菌也有较好抑制作用。
[0006] 兰索拉挫因在化晚环4位侧链导入氣而且有Ξ氣乙氧基取代基，其生物利用度较 奥美拉挫高30 % W上，亲脂性也优于奥美拉挫，因此本品在酸性条件下可迅速地透过细胞 膜转变为次横酸和次横酷衍生物而发挥药效，对HP的抑菌活性为奥美拉挫的4倍。
[0007] 兰索拉挫在酸性条件下不稳定，若口服给药，容易被胃酸破坏，所W不适于制成普 通的口服制剂；同时，其水溶液对热、氧不稳定，不能承受高溫灭菌，故不适于制成注射液。 因此，兰索拉挫主要W注射用的冻干粉存在。然而，由于兰索拉挫水溶性差，冻干复溶后容 易产生可见异物，不溶性微粒，特别是与临床输液进行配伍时，会有大量细小微粒出现，入 血后可引起栓塞、形成静脉炎、肉芽肿、过敏反应等，临床应用风险较高，对患者用药安全性 造成很大的威胁。
[000引目前为解决兰索拉挫冻干粉针剂复溶后的可见异物、不溶性微粒等问题已经进行 了大量的研究，如在配方组分方面:专利CN101057846和CN1810244公开了利用葡甲胺作为 助溶剂增加兰索拉挫水溶性的方法，但溶液的稳定性和复溶性等问题没有得W解决； CN101129368和CN101874789A通过加入聚乙二醇，虽然可W解决溶解度和复溶性的问题，但 易产生溶血现象，也没有真正解决其稳定问题;CN101756898A中为增加药物的水溶性而添 加乳化剂、载体材料、抗氧化剂、赋形剂等组分制成冻干粉，该技术由于加入过多辅料，增加 了临床使用的风险;CN101829065B采用乙二胺四乙酸二钢为稳定剂，但乙二胺四乙酸二钢 注入血液后会与巧离子络合，导致骨巧流失，引起缺巧的风险。
[0009] 在兰索拉挫冻干粉的制备工艺方面，目前的研究主要有：CN201110144489.6、 CN200810122761.9W及CN201010198253.6采用直接降溫的预冻工艺，该类工艺容易造成析 晶现象，产品复溶后产生可见异物或不溶性微粒。
[0010] 目前兰索拉挫冻干粉的配方和工艺都没有很好的解决产品复溶后可见异物和不 溶性微粒等问题，导致临床输液进行配伍时，会有大量细小微粒出现，入血后可引起栓塞、 形成静脉炎、肉芽肿、过敏反应等，临床应用风险较高，对患者用药安全性造成很大的威胁。
【发明内容】
[0011] 为解决W上问题，本发明采用的技术方案如下：
[0012] 一种注射用兰索拉挫冻干粉，包括W下组份:兰索拉挫、径乙基淀粉、乙酷胺、氨氧 化钢和注射用水，该冻干粉组分中兰索拉挫:径乙基淀粉：乙酷胺的重量比为2~4:4~6:1 ~3;优选的，各组分的重量比为:3:5:2;
[0013] 该注射用兰索拉挫冻干粉的制备方法包括W下步骤：
[0014] (1)配液：向配液罐中注注射用水，降溫至〇-30°C，加入径乙基淀粉，乙酷胺，揽拌 溶解，加入兰索拉挫，揽拌使兰索拉挫溶解，用氨氧化钢调节抑为10.5~11.0，加水定容至 全量，向药液中加入0.1 % (w/v)的活性炭，室溫揽拌20分钟，过滤脱炭滤液经0.22μπι滤膜过 滤除菌；
[0015] (2)灌装、半加塞；
[0016] (3)预冻和干燥；
[0017] (4)真空压塞，社盖，得到注射用兰索拉挫冻干粉。
[0018] 其中步骤(3)中的预冻采用反复升降溫预冻的方式；
[0019] 步骤(3)中的干燥包括升华干燥，解析干燥，其中升华干燥为开启真空装置，保持 真空度为10~20化，1小时内匀速升溫至0°C，在此溫度保持15-20小时;解析干燥为2小时内 匀速升溫至40°C，干燥4-6小时；
[0020] 步骤（3)中的预冻方式为：Wl-1.5°C/min降溫速率降至-45°C，保溫1-化，再W 1.5-2.5°C/min升溫速率升至-25°C保溫比-2h，再W1-1.5°C/min的降溫速率降溫至-40°C， 保溫化；
[0021] 本发明的有益效果：
[0022] 在配方组成方面，本品的助溶剂为乙酷胺，赋形剂为径乙基淀粉，乙酷胺作为助溶 剂能明显加快兰索拉挫的溶解速率，径乙基淀粉能增加溶液的稳定性，兰索拉挫与径乙基 淀粉、乙酷胺能形成良好的共晶化合物，增加兰索拉挫冻干粉的溶解性。
[0023] 在制备方法方面，由于兰索拉挫水溶性差，若直接降溫或降溫过快在预冻过程中 容易析出结晶，复溶后产生可见异物或不溶性微粒，本发明采用反复升降溫预冻的方式，目 的是为了使药液中的兰索拉挫与径乙基淀粉、乙酷胺形成良好的共晶化合物，且反复处理 后，制品表面外壳由致密变为疏松，改善通气性，更利于水分升华。
[0024] 采用本发明中的技术方案制成的冻干粉成型良好，具有很好的复溶性能，并且在 临床使用时与输液配伍稳定性优，不会出现可见异物和不溶性微粒;其在稳定性考察期间， 产品各项指标亦均符合标准规定，大大提高了临床使用的安全性，保证了患者用药的安全 性。
【具体实施方式】
[0025] W下实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于运些实施例， 同样运些实施例也不W任何方式限制本发明。
[0026] 实施例1:
[0027] 处方
[0028]__
[0029] 制备方法：
[0030] (1)配液：向配液罐中注入2700ml注射用水，降溫至30°C，加入40g径乙基淀粉，加 入lOg乙酷胺揽拌溶解，加入20g兰索拉挫，揽拌使兰索拉挫溶解，用氨氧化钢调节pH为 10.5，加水至3000ml，向药液中加入0.1 % (w/v)的活性炭，室溫揽拌20分钟，过滤脱炭，滤液 经0.22皿滤膜过滤除菌；
[0031] (2)灌装、半加塞；
[0032] (3)冻干:预冻采用反复升降溫预冻的方式，其特征是WrC/min降溫速率降至-45 °C，保溫化，再W1.5°C/min升溫速率升至-25°C保溫化，再W rC/min的降溫速率降溫至-40 °C，保溫化;升华干燥，开启真空装置，保持真空度为10化，1小时内匀速升溫至0°C，在此溫 度保持20小时;解析干燥，2小时内匀速升溫至40°C，干燥6小时；
[0033] (4)真空压塞，社盖，得到注射用兰索拉挫冻干粉。
[0034] 实施例2 [00对处方
[0036]
[0037] 制备方法:
[003引（1)配液：向配液罐中注入2700ml注射用水，降溫至0°C，加入50g径乙基淀粉，加入 20g乙酷胺揽拌溶解，加入30g兰索拉挫，揽拌使兰索拉挫溶解，用氨氧化钢调节pH为11.0， 加水至3000ml，向药液中加入0.1 % (w/v)的活性炭，室溫揽拌20分钟，过滤脱炭，滤液经 0.22μπι滤膜过滤除菌；。
[0039] (2)灌装、半加塞；
[0040] (3)冻干:预冻采用反复升降溫预冻的方式，其特征是Wl.5°C/min降溫速率降至- 45 °C，保溫化，再W 2.5 °C/min升溫速率升至-25 °C保溫化，再W1.5 °C/min的降溫速率降溫 至-40°C，保溫化;升华干燥，开启真空装置，保持真空度为20化，1小时内匀速升溫至0°C，在 此溫度保持15小时;解析干燥，2小时内匀速升溫至40°C，干燥4小时；
[0041] (4)真空压塞，社盖，得到注射用兰索拉挫冻干粉。
[0042] 实施例3
[0043] 处方
[0044]
[0045]
[0046] 制备方法：
[0047] (1)配液：向配液罐中注入2700ml注射用水，降溫至15 °C，加入60g径乙基淀粉，加 入30g乙酷胺揽拌溶解，加入40g兰索拉挫，揽拌使兰索拉挫溶解，用氨氧化钢调节pH为 10.7，加水至3000ml，向药液中加入0.1 % (w/v)的活性炭，室溫揽拌20分钟，过滤脱炭，滤液 经0.22μπι滤膜过滤除菌；
[004引（2)灌装、半加塞；
[0049] (3)冻干:预冻采用反复升降溫预冻的方式，其特征是升降溫速率为Wl.2°C/min 降溫速率降至-45°C，保溫1.化，再W2°C/min升溫速率升至-25°C保溫1.化，再W1.2°C/min 的降溫速率降溫至-40°C，保溫化;升华干燥，开启真空装置，保持真空度为15化，1小时内匀 速升溫至〇°C，在此溫度保持17小时;解析干燥，2小时内匀速升溫至40°C，干燥5小时；
[0化0] (4)真空压塞，社盖，得到注射用兰索拉挫冻干粉。
[0化1] 对比例1 [00对处方 [0化3]
[0化4]制备方法：
[0055] (1)配液：向配液罐中注入2700ml注射用水，降溫至0°C，加入50g径乙基淀粉，加入 20g乙酷胺揽拌溶解，加入30g兰索拉挫，揽拌使兰索拉挫溶解，用氨氧化钢调节pH为11.0， 加水至3000ml，向药液中加入0.1 % (w/v)的活性炭，室溫揽拌20分钟，过滤脱炭，滤液经 0.22皿滤膜过滤除菌；
[0056] (2)灌装、半加塞；
[0057] (3)冻干:将已灌装好的玻璃瓶放入已降溫至0°C的冻干箱内，迅速降溫至-40°C， 保溫冷冻3小时，然后抽真空，在3小时内升溫至0°C，维持0°C的时间为10-15小时，在3小时 升溫至30°C，维持30°C的时间为3-6小时(该冻干方法参照专利CN102512381A);
[005引（4)真空压塞，社盖，得到注射用兰索拉挫冻干粉。
[0059] 对比例2
[0060] 该对比例参照CN103705473A中的处方和制备方法 [0061 ] 处方
[0062]
[0063] 制备方法：
[0064] (1)配液：向配液罐中注入2700ml注射用水，降溫至0°C，加入30g葡甲胺，30g兰索 拉挫，揽拌使兰索拉挫溶解，用pH调节剂调节pH为11.5，加水至3000ml，向药液中加入0.1 % (w/v)的活性炭，室溫揽拌15分钟，过滤脱炭，滤液经0.22皿滤膜过滤除菌；
[0065] (2)灌装、半加塞；
[0066] (3)预冻:首先将冻干机板层溫度降至0°C，保溫45min;后降至-5°C，保溫45min;后 降至-10°C，保溫45min;后降至-45°C，保溫1.化；
[0067] (4)冻干:开启真空累抽真空至0.02MPa，冷阱降至-50°CW下，开始冻干。先W地匀 速升溫至-15°C，-15°C保溫化；后W化匀速升溫至0°C，再W地升溫至30°C，30°C保溫地；冻 干结束；
[0068] (5)真空压塞，社盖，得到注射用兰索拉挫冻干粉。
[0069] 对比例3
[0070] 该对比例参照CN101229136A中的处方及制备方法 [0071 ] 处方
[0072]
[0073]
[0074] 制备方法：
[0075] (1)配液：向配液罐中注入2500ml注射用水，加入30g兰索拉挫、lOg葡甲胺和190g 甘露醇，揽拌至全部溶解溶解，用抑调节剂调节pH为11，补加注射用水至3000ml，向药液中 加入0.1 % (w/v)的活性炭，室溫揽拌15分钟，过滤脱炭，滤液经0.22μπι滤膜过滤除菌。
[0076] (2)灌装、半加塞。
[0077] (3)冻干:按1.2°C/分钟速度降溫至-47°C，保溫冷冻3小时，打开真空阀口抽真空 至15化，然后在7.5小时内匀速缓慢升溫至-2rC，保溫干燥2小时，再在6小时内匀速升溫至 7°C，然后将药液在4小时内匀速升溫至40°C，保溫干燥3小时。
[0078] (4)真空压塞，社盖，得到注射用兰索拉挫冻干粉。
[00巧]试验结果：
[0080] 1、全检结果
[0081] 本发明实施例1~3和对比例1~3中制备的注射用兰索拉挫全检结果见下表：
[0082]
[0083] 全检结果表明：实施例1~3性状良好，溶解速率较快，溶液澄清，不溶性微粒和可 见异物均符合规定，pH值、水分、杂质均较小;对比例1~3水分残留较大，杂质较大，对比例1 复溶速率一般，对比例2、3外观性状较差，复溶后溶液有浊光，不溶性微粒、可见异物不符合 规定，对比例2、3复溶后pH值较冻干前降低明显;可见实施例1~3的质量优于对比例1~3。
[0084] 2、配伍溶液的稳定性
[0085] 参照注射用兰索拉挫冻干粉说明书中的临床使用浓度，将本品溶解于0.9%氯化 钢注射液中，考察配伍溶液放置30分钟后的稳定性。
[0086]
[0087] 配伍稳定性结果表明：实施例1~3和对比例1与0.9%氯化钢注射液配伍后溶液澄 清，不溶性微粒、可见异物符合规定，抑值降低不明显;对比例2、3与0.9%氯化钢注射液配 伍后溶液有浊光，不溶性微粒、可见异物不符合规定，pH值降低明显;可见实施例1~3的配 伍稳定性优于对比例2、3。
[0088] 3、长期稳定性考察结果
[0089] 将本发明实施例1~3和对比例1和3制备的注射用兰索拉挫放长期稳定性做进一 步考察(25°C ±2°C，畑60% ±10%，放置12个月），结果见下表：
[0090]
[0091]
[0092] W上结果表明：经过放置12个月，实施例1~3制备的注射用兰索拉挫外观性状良 好，复溶较快，溶液澄清，不溶性微粒、可见异物均符合规定，抑降低不明显，杂质变化小;按 对比例1制备的注射用兰索拉挫复溶速率一般，溶液有浊光，不溶性微粒、可见异物不符合 规定，抑降低明显，因其水分含量较高，杂质增加明显;按对比例3制备的注射用兰索拉挫外 观性状一般有颗粒感，复溶速率较慢，溶液有浊光，不溶性微粒、可见异物不符合规定，P邮華 低明显，杂质增加明显。可见实施例1~3的长期12个月的稳定性优于对比例1、3。
【主权项】
1. 一种注射用兰索拉唑冻干粉，其特征在于，所述冻干粉包括以下组份:兰索拉唑、羟 乙基淀粉、乙酰胺、氢氧化钠和注射用水，所述冻干粉组分中兰索拉唑:羟乙基淀粉：乙酰胺 的重量比为2~4:4~6:1~3。2. 根据权利要求1所述的一种注射用兰索拉唑冻干粉，其特征在于，所述冻干粉组分中 兰索拉唑:羟乙基淀粉:乙酰胺的重量比为:3:5:2。3. 根据权利要求1所述的一种注射用兰索拉唑冻干粉，其特征在于，所述冻干粉制备方 法包括以下步骤： (1) 配液：向配液罐中注入注射用水，降温至0-30°C，加入羟乙基淀粉，乙酰胺，搅拌溶 解，加入兰索拉唑，搅拌使兰索拉唑溶解，用氢氧化钠调节pH为10.5~11.0，加水定容至全 量，向药液中加入〇. 1 % (w/v)的活性炭，室温搅拌20分钟，过滤脱炭滤液经0.22μηι滤膜过滤 除菌； (2) 灌装、半加塞； (3) 预冻和干燥； (4) 真空压塞，乳盖，得到注射用兰索拉唑冻干粉。4. 根据权利要求3所述的一种注射用兰索拉唑冻干粉，其特征在于，所述步骤(3)中的 预冻采用反复升降温预冻方式。5. 根据权利要求4所述的一种注射用兰索拉唑冻干粉，其特征在于，所述步骤(3)中的 反复升降温预冻的方式为：以l_1.5°C/min降温速率降至-45°C，保温l_2h，再以1.5-2.5Γ/ min升温速率升至-25°C保温lh-2h，再以l-1.5°C/min的降温速率降温至-40°C，保温2h。6. 根据权利要求3所述的一种注射用兰索拉唑冻干粉，其特征在于，所述步骤(3)中的 干燥包括升华干燥和解析干燥，所述升华干燥为开启真空装置，保持真空度为10~20Pa，l 小时内匀速升温至〇°C，在此温度保持15-20小时；所述解析干燥为2小时内匀速升温至40 。(：，干燥4-6小时。
【文档编号】A61K47/18GK105878193SQ201610379260
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年5月31日
【发明人】张颖, 徐宇超, 李鹏, 何花, 杨春芬
【申请人】济南康和医药科技有限公司