一种西甲硅油固体自乳化制剂及其制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种西甲硅油固体自乳化制剂，由以下重量百分比的原料制成：西甲硅油2.0％～6.0％，乳化剂2.0％～30.0％，助乳化剂1.0％～20.0％，药学上可接受的固体吸附材料50.0％～90.0％，润湿剂0～10.0％。本发明还提供了该西甲硅油固体自乳化制剂的制备方法，操作简便，成本低廉，适用于工业化生产，所得产品具有口感良好、分布均匀、溶化性好、质量稳定等优点，不仅速溶易服，起效快，适用于老人、儿童和吞咽困难者，增加了患者的顺应性，而且在包装、携带、运输等方面比传统的液态的西甲硅油混悬液及乳剂更具优势，在治疗因气体聚集腹部而引起的腹胀、腹部不适、消化不良、术后腹胀等病症方面具有良好的应用前景。
【专利说明】
-种西甲括油固体自乳化制剂及其制备工艺
技术领域
[0001] 本发明设及一种西甲硅油固体自乳化制剂及其制备工艺，属于药物制剂技术领 域。
【背景技术】
[0002] 胃肠胀气是胃肠道素乱的常见临床表现。据研究，很多胃肠道疾病，W及肝、胆、 膜、腹膜等疾病都可产生胃肠道胀气;其次就是大量食用了容易引起胃肠道胀气的产气食 品，一是含淀粉高的产气类食物，如±豆、红馨、芋头、南瓜、板栗等;运些食品含丰富的淀 粉、糖类、纤维素，外加吃进去的肉食，经肠道细菌充分发酵之后，会产生大量的硫化氨、氨 气，如一时排不出去，蓄积在肠道之中，便会引起胃肠道胀气。二是豆制品（包括豆腐、豆浆、 豆腐脑等）中有数种活性因子，其中两种是与胃肠道有关的，一种是膜蛋白酶抑制素，是能 抑制体内蛋白酶活动的一种物质，如摄入过多，会影响对蛋白质的消化，并对胃肠有刺激作 用，出现恶屯、、呕吐等中毒症状;另一种是肠胃胀气因子，它能使人产生胃肠道胀气、腹泻W 及消化不良等现象。
[0003] 另外，还有下面Ξ种情况可引起胃肠胀气，包括：（1)大量吞入空气。吞气症可令病 人吞入大量气体;精神因素或某些胃肠道疾病使唾液增加时，也可随唾液吞入较多气体;大 量饮水或饮进饮料时，也易吞入空气。（2)肠道排空障碍。肠梗阻或肠壁张力减弱时，肠道内 可积聚过量气体和液体。（3)消化不良。含纤维素较多的粗糖食物可增加肠腔容量并影响正 常蠕动而产生腹胀;长期应用广谱抗菌素，可抑制肠道正常菌群而致食物异常发酵产生气 体。（医药养生保健2008年1月14日第002版）
[0004] 目前的治疗胃肠胀气的方法有：
[0005] (1)通过中医的辩证施治，缓解病情。在中医的理论中，胃肠胀气分为寒热错杂型、 脾胃虚寒型、湿热蕴结型、食积停滞型和实热內结型，可分别通过服用半夏泻屯、汤、理中汤 或厚姜般甘参汤、王氏连朴饮、保和丸和大承气汤进行辩证施治，缓解病情。（《中医方调治 胃肠胀气》伊扬）。我们在药店常能见到的理气药有:木香顺气丸、沉香舒气丸、开胸顺气丸、 良附丸、疏肝和胃丸等等，运些中成药里大多含有陈皮、青皮、厚朴、积实、积壳、木香、乌药、 香附、沉香等中草药，它们最擅治疗各种气滞症状。（《胃肠胀气服中药效果好》张玉田医药 养生保健报2006年4月24日第005版）
[0006] (2)腹部手术后并发的腹部胃肠胀气主要是因为手术操作对腹腔脏器的干扰及麻 醉药物的暂时抑制作用，使胃肠蠕动减弱所致。如不及时处理，会发展至肠粘连、肠梗阻等 严重并发症，临床上应用新斯的明双侧足Ξ里穴注射治疗术后胃肠胀气。（《穴位注射新斯 的明治疗术后胃肠胀气的疗效观察及护理》邱锡坚黄亦武曾Ξ梅齐齐哈尔医学院学报2005 年第26卷第4期）
[0007] (3)有机娃消泡剂治疗胃肠胀气。常用的就是含有二甲硅油或西甲硅油的相关制 剂。
[0008] 其中，西甲硅油的化学结构式如下：
[0009]
[0010] 西甲硅油于上世纪屯十年代开发上市，在欧美等国家已使用了四十多年，是一种 稳定的非离子型表面活性剂，具有消泡、消胀作用。西甲硅油含有4%~7%的二氧化娃与粘 度为20~400CPS的二甲硅油的混合物，为灰白色至乳白色粘稠液体，其中，二氧化娃的作用 是增强二甲硅油的消泡效果(李大魅主译.马下代尔药物大典(原著第35版)北京:化学工业 出版社，2008:1398)。大鼠实验证明，消除相同的气泡，二甲硅油需750mg，二氧化娃为80mg， 而西甲硅油仅为5mg(J Pharm Pharmacol. 1973,25( 11):859-863)。口服西甲硅油可降低胃 肠道内气泡的表面张力，使气泡相互合并并破裂，临床上用于改善消化不良或胃食管反流 病产生过多气泡(肥，02,〇)2，肥，邸4及痕迹气体)导致的肠胃胀气和腹部不适。可^抗酸药 物同服，用作胃促动力药。西甲硅油被认为是唯一能有效治疗婴儿腹痛的药物，20~40mg与 食物同服，改善婴儿肠绞痛(CN200710001082.1)。另外，可W提高B超、胃镜、放射检查的清 晰度(Radiology，2000，217:780-785)。
[ocm]目前为止，各国专利中公开了很多关于西甲硅油用于抗酸抗胀气的制剂，如:美国 专利US4127650公开了一种西甲硅油固体颗粒制剂，它是将西甲硅油包封于由甘油和玉米 糖浆颗粒混合形成的基质中，由于基质的屏蔽效应，避免了与抗酸药的不相容性，可与抗酸 药混合制成片剂或胶囊。美国专利US4906478公开了一种西甲硅油制剂，它是粉末化的娃酸 巧颗粒和西甲硅油等量混合所得的制剂，可进一步制备成片剂或胶囊剂，用作抗酸抑泡剂。 美国专利US5073384公开了一种含有水溶性凝胶化的麦芽糖糊精和西甲硅油或者娃酬或者 含有二氧化娃的其他油类组成的抑泡剂，其中麦芽糖糊精所占比例为50-90%，它W颗粒的 形式可进一步制备得到片剂和胶囊剂。美国专利US6103260公开了一种用于消泡的口服固 体制剂，它是由西甲硅油和无水憐酸巧混合而成的，粒径小于1000微米的固体颗粒，实验证 明其消泡作用比US4906478更有效。美国专利US7341742B2公开了一种西甲硅油与碳酸儀混 合而成的颗粒制剂，可避免西甲硅油或其他辅料对片剂制备装置的粘附作用，并不干扰西 甲硅油的消泡作用。美国专利USRE35893公开了 一种由50-90 %水溶性的碳水化合物和10- 50%具有消泡作用的西甲硅油或碳氨化合物油或硅油组成的可自由流动的混合物，可与药 学接受的辅料混合制备片剂，胶囊，袋装颗粒等用于多种的消泡应用。
[0012] 公开号为CN101229187A的专利公开了一种胃肠排气剂一西甲硅油乳剂。该乳剂 含有作为活性成分的西甲硅油乳液和作为非活性成分的药用许可的载体/赋形剂，其中西 甲硅油的乳液含量为占西甲硅油乳剂总含量的25-35% (或重量百分比），非活性成分的含 量为占西甲硅油乳剂总含量的65-75% (或重量百分比），西甲硅油乳剂的颗粒度为10- 5化m。该发明西甲硅油乳剂具有优秀的排气效果，排气疗效是二甲硅油的150倍，可W应用 在任何有胀气症状的人群，包括婴幼儿、孕产妇、糖尿病人，安全高效，但西甲硅油乳剂为液 体制剂，运输携带不方便，并且在使用过程中，仍有少数患者有恶屯、等不适症状，从而限制 了西甲硅油在更广泛的人群中使用。
[0013] 公开号为CN101836996A的专利公开了一种W盐酸洛派下胺和西甲硅油为主要成 分的口服固体制剂。它是W盐酸洛派下胺和西甲硅油与药学上可接受的辅料通过制剂技术 而制成的固体制剂。该发明的口服固体制剂质量稳定、可控、安全有效，但该固体制剂并不 能解决少数患者的恶屯、等不适症状，并且西甲硅油与盐酸洛派下胺采用普通工艺制备，盐 酸洛派下胺和西甲硅油为主要成分的口服固体制剂中，西甲硅油消泡性能力低于单独西甲 硅油的消泡能力。
[0014] 公开号CN102552189A的专利公开了一种W明胶甘油为基质的西甲硅油滴丸的制 备方法。它是将西甲硅油制成水包油的乳化液后，在制备成滴丸。该发明可保证西甲硅油滴 丸中所含的西甲硅油能充分乳化，进而发挥其消泡能力，且工艺简单，易于控制，但是该工 艺需要具备完整的滴丸生产线，对于一般生产企业来说，设备花费较高，很难达到此要求。
[0015] 授权公告号CN102470183B的专利公开了一种含二甲硅油/西甲硅油的药物组合 物。它主要由乙酷半脫氨酸或其药学上可接受的盐1-1000份和二甲硅油或西甲硅油1-500 份组成。其可制成各种药学上可接受的剂型，用作消化内镜检查与治疗或影像学检查术前 给予的辅助用药，与单用同剂量的乙酷半脫氨酸或二甲硅油、西甲硅油相比，具有较强的消 泡作用和桂除黏液作用，但该组合物不适合治疗一般的消化道不适引起的胃肠胀气。
[0016] 另外，还有一些专利公开了西甲硅油的相关制剂。例如:公开号CN102688251A公开 了一种西甲硅油固体组合物，它主要由西甲硅油和葡萄糖与药学上可接受的辅料通过制剂 技术而制成，所得口服固体制剂质量稳定、可控、安全有效。公开号CN104523717A公开了一 种西甲硅油奥替漠锭巧嚼片及其制备方法，其成本低廉，制备方法简单，适用于工业化生 产。公开号CN105055326A公开了一种西甲硅油干混悬剂及其制备方法，它含有质量分数为 4%的西甲硅油和药学上可接受的载体，操作简便，成本低廉，适用于工业化生产，所得产品 具有口感良好、分布均匀、溶化性好、质量稳定等优点。
[0017]迄今为止，国外已上市的有关西甲硅油的制剂主要有片剂、乳剂、混悬液、软胶囊， 而国内仅有进口的由德国柏林化学股份公司生产的西甲硅油乳剂。我们对国内外市场调研 后发现，西甲硅油混悬液及乳剂存在携带、运输不便W及稳定性较差等缺点，西甲硅油片剂 不利于吞咽困难的病人服用，西甲硅油软胶囊则生产工艺复杂、成本较高。由于西甲硅油的 疏水性较强，乳化过程相对比较困难，目前国内外均无西甲硅油固体自乳化制剂的相关研 究报道，也未见相关产品上市。因此，研制西甲硅油固体自乳化制剂具有重要的临床应用价 值和广阔的市场前景。
【发明内容】
[0018] 针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种西甲硅油固体自乳化制剂及其制备 工艺，该西甲硅油固体自乳化制剂的稳定性高，溶化性好，分布均匀，服用方便，患者顺应性 高;而且制备工艺相对简单，可工业化大生产。
[0019] 为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
[0020] 根据本发明的第一方面，提供一种西甲硅油固体自乳化制剂，由W下重量百分比 的原料制成：
[0021] 西甲硅油2.0%~6.0%，乳化剂2.0%~30.0%，助乳化剂1.0%~20.0%，药学上 可接受的固体吸附材料50.0%~90.0%，润湿剂0~10.0%。
[0022] 优选的，上述西甲硅油固体自乳化制剂，由W下重量百分比的原料制成：
[0023] 西甲硅油2.0%~6.0%，乳化剂2.0%~20.0%，助乳化剂1.0%~15.0%，药学上 可接受的固体吸附材料70. ο %~90. ο %，润湿剂2. ο~10. ο %。
[0024] 上述西甲硅油固体自乳化制剂中，所述乳化剂选自单硬脂酸甘油醋、聚氧乙締硬 脂酸醋、聚氧乙締藍麻油（Cremo地or化）、聚氧乙締氨化藍麻油（化emophor畑40)、聚氧乙 締山梨醇单油酸醋（Tween-80)、聚氧乙締 Ξ酷甘油（Tagat TO)、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸 酸醋化abrasol)、聚乙二醇月桂酸甘油醋(Gelucire 44/14)和聚氧乙締辛烷基酪酸(0P乳 化剂）中的一种或多种的组合。
[0025] 优选的，所述乳化剂选自单硬脂酸甘油醋、聚氧乙締硬脂酸醋、聚氧乙締氨化藍麻 油和聚氧乙締山梨醇单油酸醋(Tween-80)-种或多种的组合。
[0026] 进一步的，所述聚氧乙締硬脂酸醋具体为聚氧乙締6硬脂酸醋、聚氧乙締如更脂酸 醋、聚氧乙締30硬脂酸醋、聚氧乙締32硬脂酸醋或聚氧乙締40硬脂酸醋。
[0027] 本发明根据西甲硅油的理化性质，在制备固体自乳化制剂时，选择HLB值在8~18 范围内的乳化剂，W利于形成水包油型的乳剂。
[0028] 上述西甲硅油固体自乳化制剂中，所述助乳化剂为药用短链醇或适宜化B值的非 离子型表面活性剂，选自乙醇、1,2-丙二醇、甘油、聚乙二醇400和二乙二醇单乙基酸 (Transcutol .P)的一种或多种的组合。
[0029] 优选的，所述助乳化剂选自1,2-丙二醇、甘油和聚乙二醇400中的一种或多种的组 么 η 〇
[0030] 上述西甲硅油固体自乳化制剂中，所述药学上可接受的固体吸附材料选自阿拉伯 胶、聚乙締化咯烧酬(PVP化30、乳糖、甘露醇、PEG4000、PEG6000、淀粉、微粉硅胶和微晶纤维 素中的一种或多种的组合。
[0031] 优选的，所述药学上可接受的固体吸附材料选自乳糖、甘露醇、PEG4000、PEG6000、 微粉硅胶和微晶纤维素中的一种或多种的组合。
[0032] 其中，阿拉伯胶、聚乙締化咯烧酬(PVP化30、乳糖、甘露醇、PEG4000、PEG6000为可 溶性吸附材料，其吸附能力较弱，但释放度好;淀粉、微粉硅胶和微晶纤维素为水不溶性吸 附材料，其吸附能力较强，但释放度低。本发明根据运两类吸附材料的性质并结合所制备的 西甲硅油固体自乳化制剂的产品需求，对上述固体吸附材料进行了优化选择。
[0033] 上述西甲硅油固体自乳化制剂中，所述润湿剂为表面张力小并能与水混溶的乙醇 或纯化水。根据本发明西甲硅油固体自乳化制剂的具体情况，本发明的润湿剂优选为纯化 水或者体积分数为30~50%的乙醇溶液。
[0034] 根据本发明的第二方面，提供上述西甲硅油固体自乳化制剂的制备方法，步骤如 下：
[0035] (1)将西甲硅油、乳化剂和助乳化剂在60~90°C条件下混合均匀，冷却至室溫，得 到西甲硅油自乳化浓缩液；
[0036] (2)将药学上可接受的固体吸附材料粉碎后，与步骤(1)制备的西甲硅油自乳化浓 缩液混合均匀，加入润湿剂，制粒，干燥，即得。
[0037] 步骤（1)中，混合所采用的方式为:揽拌、震荡、超声或满旋一种;通过混合使西甲 硅油与乳化剂和助乳化剂充分混合均匀，乳化完全。
[0038] 步骤(2)中，将固体吸附材料粉碎后过100目筛，使固体吸附材料到达较细的粒径， 比表面积增大，利于吸附西甲硅油自乳化浓缩液。
[0039] 步骤(2)中，干燥的溫度为40-60°C。
[0040] 本发明的有益效果：
[0041] (1)西甲硅油的疏水性较强，其乳化过程相对比较困难，为了增加西甲硅油的亲水 性，W保证在加水冲服时能在水中形成均匀的乳液，本发明经优化筛选，W单硬脂酸甘油 醋、聚氧乙締硬脂酸醋、聚氧乙締氨化藍麻油和聚氧乙締山梨醇单油酸醋(Tween-80)-种 或多种的组合为乳化剂，其均为亲水性较大的表面活性剂，可W有效改善西甲硅油的亲水 性。
[0042] (2)西甲硅油是油类物质，本身就可W起到油相作用的原理，既是原料药的药效成 分，又是油相辅料。所W，在制备自乳化制剂时，可W直接将其作为油相而省去分散剂。
[0043] (3)本发明的西甲硅油由乳化剂，助乳化剂、固体吸附材料及润湿剂组成，所选用 的乳化剂，助乳化剂，固体吸附材料，润湿剂等均来自于药学可接受的药用辅料，具有无毒， 无刺激性等特征。
[0044] (4)本发明提供的西甲硅油固体自乳化制剂的制备方法，操作简便，成本低廉，适 用于工业化生产。制备所得固体制剂具有分布均匀、溶化性好、质量稳定等优点，服用后可 在胃肠液的作用下迅速溶化，形成乳剂，发挥其消泡作用。
[0045] (5)本发明制备的西甲硅油固体自乳化制剂不仅速溶易服，起效快，适用于老人、 儿童和吞咽困难者，增加了患者的顺应性，而且在包装、携带、运输等方面比传统的液态的 西甲硅油混悬液及乳剂更具优势且更为方便，用于治疗因气体聚集腹部而引起的腹胀、腹 部不适、消化不良、术后腹胀等病症具有良好的应用前景。
【具体实施方式】
[0046] 下面通过具体实例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为 了解释本发明，并不对其内容进行限定。
[0047] 实施例1:西甲硅油固体自乳化制剂的制备 [004引原辅料组成为：
[0049]
[(K)加]制备方法：
[0051] (1)按照上述处方量取西甲硅油、聚氧乙締8硬脂酸醋、1,2-丙二醇、甘露醇、30% 乙醇溶液。将西甲硅油与聚氧乙締8硬脂酸醋和1,2-丙二醇加入到反应罐中，保溫溫度70 °C，揽拌30min，混合均匀后，得到西甲硅油自乳化浓缩液；
[0052] (2)将上述甘露醇粉碎，过100目筛，然后与步骤(1)中得到的自乳化浓缩液混合均 匀，喷洒适量30%乙醇溶液，制软材，达到"轻握成团轻压即散"的状态，过20目筛制粒； [005引（3)将步骤(2)得到的颗粒50°C干燥至水分合格，20目整粒，得到西甲硅油固体自 乳化制剂。
[0054]实施例2:西甲硅油固体自乳化制剂的制备 [0化日]原辅料组成为：
[0化6]
[0化7] 制备方法：
[005引（1)按照上述处方量取西甲硅油、聚氧乙締40硬脂酸醋、单硬脂酸甘油醋、甘油、 PEG4000、40%乙醇溶液。将西甲硅油与聚氧乙締40硬脂酸醋、单硬脂酸甘油醋、甘油加入到 反应罐中，保溫溫度75°C，揽拌30min，混合均匀后，得到西甲硅油自乳化浓缩液；
[0059] (2)将上述PEG4000粉碎，过100目筛，然后与步骤（1)中得到的自乳化浓缩液混合 均匀，喷洒适量40%乙醇溶液，制软材，达到"轻握成团轻压即散"的状态，过20目筛制粒；
[0060] (3)将步骤(2)得到的颗粒60°C干燥至水分合格，20目整粒，得到西甲硅油固体自 乳化制剂。
[0061 ]实施例3:西甲硅油固体自乳化制剂的制备
[0062] 原辅料组成为：
[0063]
[0064] 制备方法：
[0065] (1)按照上述处方量取西甲硅油、聚氧乙締氨化藍麻油、单硬脂酸甘油醋、聚乙二 醇400、乳糖、纯化水。将西甲硅油与聚氧乙締氨化藍麻油、单硬脂酸甘油醋、聚乙二醇400加 入到反应罐中，保溫溫度65°C，揽拌30min，混合均匀后，得到西甲硅油自乳化浓缩液；
[0066] (2)将上述乳糖粉碎，过100目筛，然后与步骤（1)中得到的自乳化浓缩液混合均 匀，喷洒适量纯化水，制软材，达到"轻握成团轻压即散"的状态，过20目筛制粒；
[0067] (3)将步骤(2)得到的颗粒40°C干燥至水分合格，20目整粒，得到西甲硅油固体自 乳化制剂。
[0068] 实施例4:西甲硅油固体自乳化制剂的制备
[0069] 原辅料组成为：
[0070]
[oow 制备方法：
[0072] (1)按照上述处方量取西甲硅油、聚氧乙締氨化藍麻油、聚氧乙締30硬脂酸醋、1， 2-丙二醇、微晶纤维素、甘露醇、纯化水。将西甲硅油与聚氧乙締氨化藍麻油、聚氧乙締30硬 脂酸醋、1,2-丙二醇加入到反应罐中，保溫溫度80°C，揽拌30min，混合均匀后，得到西甲娃 油自乳化浓缩液；
[0073] (2)将上述微晶纤维素、甘露醇粉碎，过100目筛，然后与步骤（1)中得到的自乳化 浓缩液混合均匀，喷洒适量纯化水，制软材，达到"轻握成团轻压即散"的状态，过20目筛制 粒；
[0074] (3)将步骤(2)得到的颗粒60°C干燥至水分合格，20目整粒，得到西甲硅油固体自 乳化制剂。
[0075] 实施例5:西甲硅油固体自乳化制剂的制备
[0076] 原辅料组成为：
[0077]
[0079] 制备方法：
[0080] (1)按照上述处方量取西甲硅油、聚氧乙締30硬脂酸醋、聚氧乙締8硬脂酸醋、甘 油、阳G6000、50%乙醇溶液。将西甲硅油与聚氧乙締30硬脂酸醋、聚氧乙締如更脂酸醋、甘油 加入到反应罐中，保溫溫度65°C，揽拌30min，混合均匀后，得到西甲硅油自乳化浓缩液；
[0081] (2)将上述PEG6000粉碎，过100目筛，然后与步骤（1)中得到的自乳化浓缩液混合 均匀，喷洒适量50%乙醇溶液，制软材，达到"轻握成团轻压即散"的状态，过20目筛制粒；
[0082] (3)将步骤(2)得到的颗粒55°C干燥至水分合格，20目整粒，得到西甲硅油固体自 乳化制剂。
[0083] 实施例6:西甲硅油固体自乳化制剂的制备
[0084] 原辅料组成为：
[0085]
[0086] 制备方法：
[0087] (1)按照上述处方量取西甲硅油、聚氧乙締6硬脂酸醋、聚氧乙締32硬脂酸醋、 阳G400、乳糖、微粉硅胶、纯化水。将西甲硅油与聚氧乙締6硬脂酸醋、聚氧乙締32硬脂酸醋、 阳G400加入到反应罐中，保溫溫度70°C，揽拌30min，混合均匀后，得到西甲硅油自乳化浓缩 液；
[008引（2)将上述乳糖、微粉硅胶粉碎，过100目筛，然后与步骤（1)中得到的自乳化浓缩 液混合均匀，喷洒适量纯化水，制软材，达到"轻握成团轻压即散"的状态，过20目筛制粒；
[0089] (3)将步骤(2)得到的颗粒60°C干燥至水分合格，20目整粒，得到西甲硅油固体自 乳化制剂。
[0090] 对比例1:
[0091] 将实施例1的原辅料组成中的乳化剂"聚氧乙締如更脂酸醋"替换为"聚氧乙締 Ξ酷 甘油(Tagat Τ0Γ，其他原料组成和制备方法同实施例1，制备得到西甲硅油固体自乳化制 剂。
[0092] 对比例2:
[0093] 将实施例1的原辅料组成中的乳化剂"聚氧乙締8硬脂酸醋"替换为"聚乙二醇-8- 甘油辛酸"，其他原料组成和制备方法同实施例1，制备得到西甲硅油固体自乳化制剂。
[0094] 对比例3:
[0095] 将实施例1的原辅料组成中的乳化剂"聚氧乙締如更脂酸醋"替换为"聚乙二醇月桂 酸甘油醋(Gelucire 44/14)"，其他原料组成和制备方法同实施例1，制备得到西甲硅油固 体自乳化制剂。
[0096] 对比例4:
[0097] 将实施例1的原辅料组成中的乳化剂"聚氧乙締如更脂酸醋"替换为"聚氧乙締辛烧 基酪酸(0P乳化剂)"，其他原料组成和制备方法同实施例1，制备得到西甲硅油固体自乳化 制剂。
[0098] 乳化剂的种类对西甲硅油固体自乳化制剂的质量有很大的影响，考察本发明实施 例1和对比例1-对比例4制备的西甲硅油固体自乳化制剂的自乳化时间、粒径和多分散系 数，试验结果如下：
[0099]
[0100] 注:多分散系数表征的是体系稳定性和均匀性的参数，值越小，代表体系越均匀稳 定。
[0101] 由上述结果可W看出：不同乳化剂形成的西甲硅油固体自乳化制剂的自乳化时 间、粒径和体系的多分散系数存在较大差异，聚氧乙締如更脂酸醋"（即本发明实施例1) 作为乳化剂制备的西甲硅油固体自乳化制剂（即本发明实施例1)的自乳化时间短，自乳化 的效率高，自乳化体系的多分散系数小，体系均匀稳定。
[0102] 效果验证：
[0103] 为说明本发明西甲硅油固体自乳化制剂的优越性，从自乳化制剂粒径、稳定性试 验、消泡能力测定试验、小鼠胃胀气模型的药效试验四个方面进行评价。
[0104] (1)自乳化制剂粒径测定实验
[010引实验材料:实施例1~6中的样品，市售西甲硅油乳剂，商品名:柏西，德国柏林化学 股份公司生产，规格:40mg/ml。
[0106] 试验条件:激光粒度仪，揽拌时间60秒，揽拌速度800转/分钟
[0107] 测定方法:称取实施例1~6样品1. Og，加10ml纯化水，满旋3min，制得0/W型液体乳 剂，逐滴滴加乳剂与液体测定池中，使遮光比在10~20%之间，进行测定。
[0108] 试验结果：
[0109]
[0110] 由上表可W看出，本发明所制备的西甲硅油固体自乳化制剂经纯化水分散后所形 成的乳剂与市售的西甲硅油乳剂具有相同的粒径分布，但本发明W固体状态储存，具有稳 定性高，携带方便等优点。
[01川 （2)稳定性试验
[0112] 试验材料:实施例1~6中的样品。
[0113] 试验条件:溫度为25± 2°C，相对湿度为60% ± 10%，考察时间点为0、1、2、3、6个 月。
[0114] 考察指标:性状，含量，自乳化制剂稳定性。
[0115] 其中含量测定方法:根据USP36红外分光光度法测定。
[0116] 自乳化制剂稳定性的测定方法为:称取实施例1~6样品1. Og，加10ml纯化水，满旋 3min，制得0/W型液体乳剂，然后进行离屯、试验，观察离屯、后液体乳剂是否有分层现象，离屯、 条件:转速4000转/分钟，时间15分钟。
[0117] 试验结果如下表所示：
[011 引
[0119]
[0120] 由试验结果可知，实施例1~6制得的西甲硅油固体自乳化制剂在试验期内，性状 未发生变化，含量也没有明显的变化，稳定性符合要求，说明本发明的固体自乳化制剂稳定 性较好。
[0121] (3)消泡能力测定试验
[0122] 试验材料:特里通X-100(Triton X-100)，SIGMA试剂；西甲硅油乳剂，商品名：柏 西，德国柏林化学股份公司生产，规格:40mg/ml;西甲硅油固体自乳化制剂（制备方法见实 施例1~6)。
[0123] 发泡溶液:1 %的特里通溶液。
[0124] 消泡溶液:将柏西稀释或将西甲硅油固体自乳化制剂加蒸馈水自乳化，制备西甲 硅油浓度为1 Omg/ml的溶液。
[0125]消泡能力试验方法:根据USP方法，将100ml发泡溶液加入到250ml的具塞玻璃试剂 瓶中，加入0.5ml消泡溶液，用手腕式振荡仪，W振动角度为10°，W300±30次/分钟，振摇10 秒，从停止振摇开始计时，出现第一部分无泡沫液面停止计时，消泡时间应不超过15秒。每 个样品重复测定3次。
[01%] 试验结果如下表所示：
[0127]
[0128] 注:?是平均值，SD是标准偏差。
[0129] 由W上试验结果可知，实施例1~6制得的西甲硅油固体自乳化制剂与上市制剂柏 西均符合USP的要求，但西甲硅油固体自乳化制剂的消泡时间要明显小于柏西的消泡时间， 证明本发明西甲硅油固体自乳化制剂具有更强的消泡作用。
[0130] (4)小鼠胃肠胀气模型的药效试验
[0131] A:试验材料
[0132] 试验药物:制备的西甲硅油固体自乳化制剂(实施例1~6)。
[0133] 对照药物:市售的西甲硅油乳剂(柏西，德国柏林化学股份有限公司），规格为1ml: 40mg。
[0134] 试验动物：昆明小白鼠，体重为25-30g。
[0135] B:试验方法
[0136] 选昆明小白鼠80只，雌雄各半，随机将小鼠分为8组，分别为空白对照组、药物对照 组及试验组1~6,饲养3-4天，试验前禁食24M其间自由饮水）。试验时给8组小鼠均灌胃低 聚果糖溶液(剂量:7.5g/kg)，化后，试验组小鼠按体重60mg/kg灌胃西甲硅油固体自乳化制 剂经水分散后形成的乳液(每只小鼠灌胃体积为0.5mL)，药物对照组小鼠按体重60mg/kg灌 胃西甲硅油乳剂(每只小鼠灌胃体积为〇.5mL)，空白对照组则灌胃相同体积的清水。2h后， 将Ξ组小鼠颈部脱白处死，解剖，打开腹腔，分离肠系膜，剪取上端自责口，下端至回盲肠末 端完整取出（两端剪断前先用线系住，W防气体泄漏），立即浸入生理盐水中，用排水测量法 测定胃肠内气体容积。
[0137] C:试验结果
[013 引
[0139] 注：?是平均值，SD是标准方差。
[0140] 由W上试验结果可W看出，本发明西甲硅油固体自乳化制剂在小鼠胃肠胀气模型 上的消胀效果与进口西甲硅油乳剂相当，具有消除胃肠胀气作用，但是本发明所需的成本 较低，具体计算如下：
[0141] 本发明含西甲硅油2.0%~6.0%，乳化剂2.0%~30.0%，助乳化剂1.0%~ 20.0%，药学上可接受的固体吸附材料50.0 %~90.0%，润湿剂0~10.0%。W实施例2中西 甲硅油4%，聚氧乙締40硬脂酸醋6%，单硬脂酸甘油醋3%，甘油2%，PEG4000 80% ,40%乙 醇溶液5%为例来计算，按当前的物料市场价，100kg的西甲硅油固体自乳化制剂成本约 6690.6元，计算过程详见下表。
[0142] 表典型处方的西甲硅油固体自乳化制剂成本核算
[0143]
[0145]
[0146] 柏西规格为30ml，每ml含有40mg的西甲硅油，市场售价42元。
[0147] 本处方中西甲硅油所占比例为4%，每克制剂中含有西甲硅油约40mg，与柏西含有 等量西甲硅油时需要30g西甲硅油固体自乳化制剂，其成本约为30g*0.066906元/g = 2.00718元，明显低于上市制剂柏西。
[0148] W上所述，仅为本发明较佳的【具体实施方式】，但本发明的保护范围并不局限于此， 任何熟悉本技术的技术人员在本发明批露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明 构思加 W等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种西甲硅油固体自乳化制剂，其特征在于，由以下重量百分比的原料制成： 西甲硅油2.0%~6.0%，乳化剂2.0%~30.0%，助乳化剂1.0%~20.0%，药学上可接 受的固体吸附材料50.0%~90.0%，润湿剂0~10.0%。2. 如权利要求1所述的西甲硅油固体自乳化制剂，其特征在于，由以下重量百分比的原 料制成： 西甲硅油2.0%~6.0%，乳化剂2.0%~20.0%，助乳化剂1.0%~15.0%，药学上可接 受的固体吸附材料70.0%~90.0%，润湿剂2.0~10.0%。3. 如权利要求1或2所述的西甲硅油固体自乳化制剂，其特征在于，所述乳化剂选自单 硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯山梨 醇单油酸酯、聚氧乙烯三酰甘油、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯和 聚氧乙烯辛烷基酚醚中的一种或多种的组合。4. 如权利要求3所述的西甲硅油固体自乳化制剂，其特征在于，所述乳化剂选自单硬脂 酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯山梨醇单油酸酯一种或多 种的组合。5. 如权利要求1或2所述的西甲硅油固体自乳化制剂，其特征在于，所述助乳化剂选自 乙醇、1，2_丙二醇、甘油、聚乙二醇400和二乙二醇单乙基醚的一种或多种的组合;优选为1， 2_丙二醇、甘油和聚乙二醇400中的一种或多种的组合。6. 如权利要求1或2所述的西甲硅油固体自乳化制剂，其特征在于，所述药学上可接受 的固体吸附材料选自阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮K30、乳糖、甘露醇、PEG4000、PEG6000、淀 粉、微粉硅胶和微晶纤维素中的一种或多种的组合；优选为乳糖、甘露醇、PEG4000、 PEG6000、微粉硅胶和微晶纤维素中的一种或多种的组合。7. 如权利要求1或2所述的西甲硅油固体自乳化制剂，其特征在于，所述润湿剂为纯化 水或者体积分数为30~50 %的乙醇溶液。8. 权利要求1-7任一项所述的西甲硅油固体自乳化制剂的制备方法，其特征在于，步骤 如下： (1) 将西甲硅油、乳化剂和助乳化剂在60~90°C条件下混合均匀，冷却至室温，得到西 甲硅油自乳化浓缩液； (2) 将药学上可接受的固体吸附材料粉碎后，与步骤（1)制备的西甲硅油自乳化浓缩液 混合均匀，加入润湿剂，制粒，干燥，即得。9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，混合所采用的方式为:搅拌、 震荡、超声或祸旋一种。10. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，干燥的温度为40-60°C。
【文档编号】A61K31/695GK105878183SQ201610217783
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年4月8日
【发明人】翟光喜, 孙丽敏, 汪洋
【申请人】山东大学