盐酸普罗帕酮片及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种盐酸普罗帕酮片，其特征在于，包括下述原料：盐酸普罗帕酮50kg，淀粉10kg，糊精3kg，蔗糖4.5kg，微晶纤维素2.5kg，3%羟丙甲纤维素浆20kg，羧甲基淀粉钠3.5kg，硬脂酸镁0.4kg，按照常规方法造粒，制备片剂100万片。本发明的复方制剂标本兼治、无副作用、价格低廉，制作简便，具有广阔的应用前景。
【专利说明】
盐酸普罗帕酮片及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物技术领域，具体的，涉及一种盐酸普罗帕酮片及其制备方法。
[0002]
【背景技术】
[0003] 心律失常(Cardiac Arrhythmia)是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度 与激动次序的异常。正常的心脏激动起源于心脏的窦房结，窦房结是心脏起搏的最高"司令 部"。由"司令部"发出的"指令"按一定的顺序和时间依次下传到心房和心室，激发心脏相应 的部位产生激动。
[0004] 心律失常是临床常见病、多发病，严重的心律失常是心肌肥厚、心肌缺血、心肌梗 死及心力衰竭等患者的最终死因之一。近年来，西医的非药物方式治疗心律失常取得了重 大的进展，如射频导管消融根治房室结折返性心动过速、房室折返性心动过速、心房扑动和 室性心动过速;埋藏式自动心脏复律除颤器（ICD)可显著改善恶性心律失常的预后。但是， 心房颤动的射频导管消融的疗效不确切，恶性室性心律失常的射频导管消融成功率低，或 即使接受了ICD治疗也需要长期服药。心律失常在中年人群中的发病率是非常高的。目前， 采用西药治疗心律失常主要是控制发作、减少危害、预防再发或控制心室率为治疗原则，治 疗心律失常的药物主要有钠通道阻滞药、β受体阻滞药、钙通道阻滞药、延长动作电位时程 药四种，但是所有抗心律失常药物均有致心律失常作用，其发生率为6%-36%，其机制与心电 冲动形成或传导障碍有关，因此，抗心律失常西药存在的一定用药安全问题。
[0005] 盐酸普罗帕酮，化学名称:3_苯基_1-[2-[3-(丙氨基)_2_羟基丙氧基]苯基]-1-丙 酮盐酸盐，英文名称:Propafenone Hydrochloric!，是常见的用于心律失常的西药药物，其 对有症状的室上性心动过速，如房室交界性心动过速，WPW综合症合并室上性心动过速或阵 发性心房颤动;经内科医师判断需要治疗或致命的重症室性心动过速有显著疗效，盐酸普 罗帕酮属于I C类药物，该类药物明显减慢动作电位0相上升速度(Vmax)，减慢传导，轻 度延长不应期，抑制自律性及触发活动，降低心房、心室肌特别是心肌传导纤维的兴奋性。 然而，其会出现下述不良反应，常见的不良反应:循环紊乱，表现为体位性低血压或长时间 站立后的直立性低血压，特别足老年人合并心肌功能损害的患者，病人还可出现胸痛等不 良反应，普罗帕酮的促心率失常作用:使原有的心律失常恶化或引起新的心律失常，损害 心脏功能，甚至导致心跳骤停，促心律失常作用可诱发心动过缓、传导障碍（窦房.房室.或 室内传导阻滞)成心跳加速(如发展为室性心动过速），可能会加重病人心力衰竭，少见的不 良反应:心室扑动和/或心室顫动。胃肠道系统常见的不良反应：胃肠道不适，如食欲下降. 恶心，干呕.腹胀、便秘.腹痛，口干，口苦，嘴麻。起始剂量较大时易干出现。
[0006] 西药治疗由于存在不良反应及药物耐受性等原因使其应用受到限制，且西医治疗 虽然当时见效，但是停药后容易复发不得根治，而且心律失常患者一般需要长期服药，易产 生一系列的毒副作用，中医中药治疗中，针灸治疗疗效得到广泛的应用，但针灸治疗疗效难 以持久，且不方便患者坚持治疗。
[0007] 祖国医学认为，心律失常属中医心悸、怔忡、晕厥范畴，其病因主要为"瘀"、"热"、 "虚"三个方面，"瘀"为淤血内阻，心脉不畅；"热"为血分蕴热，与淤胶结难解；"虚"为气虚、 阴虚，涉及心、脾、扩张型心肌病病位在心，并可累及肺、脾、肾等脏器，以其与先天禀赋、特 异体质、后天调摄失当及反复感染温热毒邪等因素有关。温热毒邪自口鼻入侵，由卫气而入 营血，毒邪内伏，营血失和，毒留经脉，久而不除，内舍于心，致心络痹阻不通而成。毒邪贯穿 于扩张型心肌病发生、发展和变化的整个病理过程，最终因毒致瘀，因毒伤正。毒、瘀、虚是 主要病因病机，三者相互促进，形成恶性循环，毒邪深伏，病势缠绵，病重难愈。治疗上因应 以修复心肌立治，疗"肌之伤"、复肌之功。促"心之气"，和"心之血"，心肌之伤得治。
[0008] 随着中医学对心律失常认识的深入，在改善心律失常患者的症状、体征、提高患者 存活率方面体现出西医不可比拟的优势，与西医相比，中药具有不良反应少、毒副作用小和 不易产生耐药性等特点，是良好的生物反应调解剂。
[0009]
【发明内容】
[0010]本发明参考祖国医学对心律失常发病机理的认识以及治疗的宝贵经验，参阅已有 合理组方，辨证论治，按照中国药典及药理配伍，推陈致新有所增益，辨证论治一直是中医 药治疗疾病的核心理论，如何针对主要病机用药同时兼顾次要病机，兼顾共性与个性的治 疗，从而最大程度体现中医治疗疾病的内涵与外延，是中成药配伍的一个现实难题。按中医 辨证理论，造成该病的主要病因病机是脏腑气血阴阳虚损、内伤七情、气滞血瘀交互作用致 心失所养、心脉失畅而引起。心悸属本虚标实之证，发病乃由素体虚弱、正气亏虚(本虚），邪 毒乘虚而入(标实），侵及心脉所致。
【发明人】通过对传统中药的研究，并结合辩证论证，多方 收集众家之长，寻求最佳治疗方案， 为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下： 盐酸普罗帕酮片，其由下述原料制备而得： 盐酸普罗帕酮20kg，中药成分30kg，淀粉10kg，糊精3kg，鹿糖4.5kg，微晶纤维素2.5kg， 3%(重量分数)羟丙甲纤维素浆20kg，羧甲基淀粉钠3.5kg，硬脂酸镁0.4kg，取上述原料，按 照常规方法造粒，制备片剂100万片。
[0011] 所述中药成分，由下述原料制备而得： 丹参、钩藤、石决明、麦冬、桂枝、赤芍、莪术、蒲黄、知母、熟地、王不留行、女贞子、淫羊 藿、生姜、甘草、何首乌、白术、香附、瓜蒌、金钱草、杏仁、花椒、菟丝子、乳香、沉香、皂角刺、 葛根、茵陈、苍术、郁金、川芎、陈皮。
[0012] 优选地，所述中药成分，由下述重量的原料制备而得： 丹参35份、钩藤35份、石决明35份、麦冬35份、桂枝35份、 赤芍33份、莪术33份、蒲黄33份、知母33份、熟地33份、 王不留行30份、女贞子30份、淫羊藿30份、生姜30份、甘草30份、 何首乌28份、白术28份、香附28份、瓜蒌28份、金钱草25份、 杏仁25份、花椒25份、菟丝子25份、乳香25份、沉香20份、 皂角刺20份、葛根20份、茵陈20份、苍术18份、郁金18份、 川考15份、陈皮15份。
[0013]所述中药成分的制备方法为： 1) 称取各原料药，备用； 2) 取甘草、生姜、陈皮用文火炒8分钟，粉碎过90目筛，制备成分A; 3) 取钩藤、石决明、赤芍、莪术、蒲黄、王不留行、白术、瓜蒌、金钱草、杏仁、沉香、葛根、 苍术、郁金、川芎放入容器内，加入5倍量的蒸馏水，浸泡1小时后，煮沸2小时，提取煎煮液； 再次加入3倍量蒸馏水，煮沸1小时，提取煎煮液;最后，加入3倍量蒸馏水，加热煮沸1小时， 提取煎煮液;合并三次煎煮液，浓缩成密度为1.2g/ml的浸膏，60°C干燥后，粉碎制备成分B; 4) 取剩余原料添加3倍重量70%(体积比）的乙醇，回流提取2次，每次1小时，提取液合 并，浓缩至密度为1.2g/ml的浸膏，60°C干燥后，粉碎制备成分C; 5) 均匀混合成分A、B、C即得。
[0014]每片含盐酸普罗帕酮20mg。
[0015]用法用量：口服：1次2~4片，一日3~4次。治疗量，一日6~16片，分4~6次服用。维持量 一日6~12片，分2~4次服用。由于其局部麻醉作用，宜在饭后吞服，不得嚼碎。
[0016] 本发明药物的组分降低了盐酸普罗帕酮的成分配比，每片降低了60%的纯西药成 分含量，也大大降低了由于盐酸普罗帕酮导致的诸多副作用。中草药组分均采用天然的中 药原料，其配制简便，药源广泛，成本低廉，其遵循中医的处方用药原则，诸药合用，相得益 彰。
[0017]
【具体实施方式】
[0018] 实施例1 盐酸普罗帕酮片，其由下述原料制备而得： 盐酸普罗帕酮20kg，中药成分30kg，淀粉10kg，糊精3kg，鹿糖4.5kg，微晶纤维素2.5kg， 3%轻丙甲纤维素浆20kg，羧甲基淀粉钠3.5kg，硬脂酸镁0.4kg，取上述原料，按照常规方法 造粒，制备片剂100万片。
[0019] 所述中药成分，由下述重量的原料制备而得： 丹参35份、钩藤35份、石决明35份、麦冬35份、桂枝35份、 赤芍33份、莪术33份、蒲黄33份、知母33份、熟地33份、 王不留行30份、女贞子30份、淫羊藿30份、生姜30份、甘草30份、 何首乌28份、白术28份、香附28份、瓜蒌28份、金钱草25份、 杏仁25份、花椒25份、菟丝子25份、乳香25份、沉香20份、 皂角刺20份、葛根20份、茵陈20份、苍术18份、郁金18份、 川考15份、陈皮15份。
[0020] 所述中药成分的制备方法为： 1) 称取各原料药，备用； 2) 取甘草、生姜、陈皮用文火炒8分钟，粉碎过90目筛，制备成分A; 3) 取钩藤、石决明、赤芍、莪术、蒲黄、王不留行、白术、瓜蒌、金钱草、杏仁、沉香、葛根、 苍术、郁金、川芎放入容器内，加入5倍量的蒸馏水，浸泡1小时后，煮沸2小时，提取煎煮液； 再次加入3倍量蒸馏水，煮沸1小时，提取煎煮液;最后，加入3倍量蒸馏水，加热煮沸1小时， 提取煎煮液;合并三次煎煮液，浓缩成密度为1.2g/ml的浸膏，60°C干燥后，粉碎制备成分B; 4) 取剩余原料添加3倍重量70%(体积比）的乙醇，回流提取2次，每次1小时，提取液合 并，浓缩至密度为1.2g/ml的浸膏，60°C干燥后，粉碎制备成分C; 5) 均匀混合成分A、B、C即得。
[0021] 每片含盐酸普罗帕酮20mg。
[0022] 用法用量：口服：1次2~4片，一日3~4次。治疗量，一日6~16片，分4~6次服用。维持量 一日6~12片，分2~4次服用。由于其局部麻醉作用，宜在饭后吞服，不得嚼碎。
[0023] 实施例2 安全性试验 实验动物与环境:清洁级SD大鼠，昆明种小鼠。实验期间实验环境温度21Γ-25Γ，湿度 40%-58%。
[0024] 小鼠急性毒性试验:选用体重为18g_22g的健康昆明种小鼠20只，雌雄各半。禁食 12小时后，取实施例1制备的片剂灌胃，一日共给药两次，间隔3小时分两次经口灌胃。灌胃 后连续观察两周，记录中毒表现及死亡情况。
[0025] 30天喂养试验：选择初断乳的SD大鼠随机分为两组，即对照组及受试组，每组20 只，雌雄各半。对照组予以等体积的蒸馏水。分别给以受试动物灌胃，每天灌胃一次，灌胃体 积为0.2ml/l 00g. bw，连续30天。各组动物均喂以普通饲料，笼内喂养，自由饮食、饮水。 [0026] 检验结果： 1.急性经口 LD50结果:两周后，大鼠一般情况良好，进食正常，皮毛光洁，无死亡发生， 因此LD50无法测出，本发明药物使用安全，属无毒物。
[0027] 2.30天喂养试验结果：实验组经口灌胃30天，试验期间，动物生长发育良好，各剂 量组体重、增重、食物利用率、血常规指标、血生化指标、脏器系数与对照组比较，无显著性 差异(P>0.05)。提示送检样品30天喂养对大鼠各项观察指标未产生明显毒副作用。
[0028] 实施例3 临床资料 病例选择 本次研究共纳入心律失常病例98例，其中男性50例，女性48例，年龄33~76岁之间，房 性早搏12例，室性早搏14例，阵发性室上速8例，心房纤颤35例，痰瘀阻心型22例，心血不足 型7例。将入选病例随机分为治疗组与对照组，治疗组49例，对照组49例。两组性别、年龄、心 功能、病情等比较，差异无统计学意义(P>〇.05)，具有可比性。
[0029]治疗方法 所有患者根据疾病的病因及心功能情况给予常规治疗， 对照组再给与应用盐酸普罗帕酮片150mg，一日三次或一日四次口服，根据患者情况酌 情增加或减少应用剂量，显效后减量维持； 对照组:给与实施例1制备的盐酸普罗帕酮片150mg-日三次或一日四次口服，根据患 者情况酌情增加或减少应用剂量，显效后减量维持； 疗效标准 心电图疗效标准 参照《临床疾病诊断依据治愈好转标准》制定。
[0030] 显效：心电图及24 h心电监护显示早搏较前减少75%以上，心室率恢复正常或明显 减慢，房颤发作被控制或基本被控制。
[0031] 有效：心电图及24 h心电监护示早搏较前减少50%以上，心室率有所减慢，房颤发 作持续时间缩短，发作时间延长。
[0032]无效：心电图及24 h心电监护示早搏较前减少50%以下，心室率无变化或加重，房 颤发作与治疗前比较无变化或加重。
[0033]根据上述标准分别于治疗前后行心电图检查，于疗程前、疗程后进行动态心电图 检查，比较早搏次数、心室率、房颤发作情况等指标。
[0034] 心悸症状疗效标准 参照《中医病症诊断疗效标准》中"心悸"内容制定。以患者心悸评分为症状评分，根据 疗效指数(Λ )判定中医证候总疗效。疗效指数(/3 )=(治疗前积分一治疗后积分)/治疗前积分 Χ100%〇
[0035] 痊愈 /3 彡 70%。
[0036] 好转 70%>/3 彡 30%。
[0037] 无效 /2<30%。
[0038] 根据上述标准，于治疗后对患者的心悸症状进行评价，评价工具采用症状10级评 分量表进行半定量测量。评价由非治疗操作人员进行，前后均为同一研究者，禁止采用诱导 性语言。
[0039]采用SPSS13.0统计软件包建立数据库，并进行数据的整理、核对以及统计分析。计 数资料组间比较采用卡方检验;计量资料组间比较采用?检验。治疗效果如表1和表2所示：
本研究结果表明，本发明治疗组较之对照组能更好地控制心室率，改善心悸症状，对心 电图的改善亦有疗效。
[0040] 本发明采用的上述各中药互作配伍，能发挥其协同治病作用，所用中药原料各成分之 间具有药效相互交织相互促进和协调效能，经临床验证，对心律失常有很好的治疗效果，而 且成本低廉，减轻患者的负担，具有广阔的应用前景。
【主权项】
1. 盐酸普罗帕酮片，其特征在于，包括下述原料： 盐酸普罗帕酮50kg，淀粉IOkg，糊精3kg，鹿糖4.5kg，微晶纤维素2.5kg，3%轻丙甲纤维 素20kg，羧甲基淀粉钠3.5kg，硬脂酸镁0.4kg，按照常规方法造粒，制备片剂100万片。2. 盐酸普罗帕酮片，其特征在于，包括下述原料： 盐酸普罗帕酮20kg，中药成分30kg，淀粉IOkg，糊精3kg，鹿糖4.5kg，微晶纤维素2.5kg， 3%轻丙甲纤维素20kg，羧甲基淀粉钠3.5kg，硬脂酸镁0.4kg，按照常规方法造粒，制备片剂 100万片。3. 根据权利要求2所述盐酸普罗帕酮片，其特征在于，所述中药成分由下述原料药制备 而得： 丹参、钩藤、石决明、麦冬、桂枝、赤芍、莪术、蒲黄、知母、熟地、王不留行、女贞子、淫羊 藿、生姜、甘草、何首乌、白术、香附、瓜蒌、金钱草、杏仁、花椒、菟丝子、乳香、沉香、皂角刺、 葛根、茵陈、苍术、郁金、川芎、陈皮。4. 根据权利要求2-3所述盐酸普罗帕酮片，其特征在于，所述中药成分由下述重量的原 料药制备而得： 丹参35份、钩藤35份、石决明35份、麦冬35份、桂枝35份、 赤芍33份、莪术33份、蒲黄33份、知母33份、熟地33份、 王不留行30份、女贞子30份、淫羊藿30份、生姜30份、甘草30份、 何首乌28份、白术28份、香附28份、瓜蒌28份、金钱草25份、 杏仁25份、花椒25份、菟丝子25份、乳香25份、沉香20份、 皂角刺20份、葛根20份、茵陈20份、苍术18份、郁金18份、 川考15份、陈皮15份。5. 根据权利要求2-4所述盐酸普罗帕酮片，其特征在于，所述中药成分的制备方法为： 1) 称取各原料药，备用； 2) 取甘草、生姜、陈皮，混合，用文火炒8分钟，粉碎过90目筛，制备成分A; 3) 取钩藤、石决明、赤芍、莪术、蒲黄、王不留行、白术、瓜蒌、金钱草、杏仁、沉香、葛根、 苍术、郁金、川考，混合，放入容器内，加入5倍重量的蒸馏水，浸泡1小时后，煮沸2小时，提取 煎煮液;再次加入3倍重量的蒸馏水，煮沸1小时，提取煎煮液;最后，加入3倍重量的蒸馏水， 加热煮沸1小时，提取煎煮液;合并三次煎煮液，浓缩成密度为1.2g/ml的浸膏，60°C干燥后， 粉碎制备成分B; 4) 取剩余原料药，混合，添加3倍重量70%的乙醇，回流提取2次，每次1小时，提取液合 并，浓缩至密度为1.2g/ml的浸膏，60°C干燥后，粉碎制备成分C; 5) 均匀混合成分A、B、C即得。6. 权利要求2-5所述盐酸普罗帕酮片的用途。
【文档编号】A61P9/06GK105902984SQ201610360748
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年5月29日
【发明人】林祥宇, 胡百忠, 薛颖
【申请人】山东仁和堂药业有限公司