用于预防或治疗脂质相关的心血管疾病和肥胖的包含紫花地丁提取物,或紫花地丁、桃仁 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于预防或治疗脂质相关的心血管疾病和肥胖的包含紫花地丁提取物，或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物的药物组合物或食品添加剂组合物，和用于治疗脂质相关的心血管疾病或肥胖的方法，其包括施用该药物组合物至需要其的对象。本发明的紫花地丁提取物，或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物显示在降低体重、体脂、血液中的总胆固醇，和降低血压中是有效的，并且因而可以用于有效预防或治疗脂质相关的心血管疾病或肥胖。
【专利说明】
用于预防或治疗脂质相关的心血管疾病和肥胖的包含紫花地 丁提取物，或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物的组 合物
技术领域
[0001] 本发明涉及用于预防或治疗脂质相关的心血管疾病或肥胖的包含紫花地丁 (Viola Herba)提取物，或紫花地丁、桃仁(Persicae Semen)、桂枝(Cinnamomi Ramulus)和 甘草属(Glycyrrhiza spp.)的提取物的药物组合物，并且涉及用于预防脂质相关的心血管 疾病或肥胖的方法，所述方法包括施用所述药物组合物至需要其的对象。
[0002] 另外，本发明涉及用于预防或改善脂质相关的心血管疾病或肥胖的包含紫花地丁 提取物，或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物的食品添加剂组合物。
【背景技术】
[0003] 在过去的十年里，韩国成年人的膳食脂肪摄取持续增加。根据韩国国民健康和营 养调查（Korean National Health&Nutrition Examination Survey)，通过2010年的身体 质量指数(BMI)确定的肥胖的患病率对于男性而言为36.3%，而对于女性而言为24.8%。具 体而言，在过去的十年里，肥胖在男性中持续增加。根据在2005年进行的调查的结果，在韩 国成年人中，来自脂肪的卡路里摄取超过20%。特别地，因为动物脂肪摄取的增加已经是显 著的，并且脂肪摄取和饱和脂肪酸摄取的总量也已经增加，所以膳食脂肪摄取的量、种类和 脂肪酸摄取的水平是影响血液中脂质浓度的重要的决定因素。上述的饮食习惯的改变已知 为与心血管疾病发生风险的增加有关。根据韩国统计局（Statistics Korea)2012年9月的 报告，第一死因是癌症，然后是脑血管疾病，并且第三是心血管疾病。已知，循环系统疾病比 如动脉粥样硬化、心肌梗死和中风与其它慢性疾病相比更加严重地受到膳食摄取的影响。 迄今为止已知的相关风险因素包括血液中的胆固醇水平、血液中的甘油三酯水平、高血压、 抽烟、血栓症、糖尿病、肥胖等。在它们中，胆固醇水平和高血压已知为引起动脉粥样硬化和 心肌梗死的主要风险因素。因此，将血液中胆固醇浓度维持在正常水平对于预防上述疾病 的发生是重要的。
[0004] 同时，当体内的胆固醇水平处于恰当的控制之下时，胆固醇将不在血浆或组织中 累积。然而，体内胆固醇水平的增加可能导致引起胆固醇代谢调控紊乱的高胆固醇血症，从 而引起脂蛋白的组分一一比如低密度脂蛋白（LDL)-胆固醇和高密度脂蛋白（HDL)-胆固 醇一一的量变。具体而言，在血液中存在的胆固醇中，LDL-胆固醇已知为心血管疾病的风险 因素，并且甘油三酯浓度水平的增加已知降低HDL-胆固醇的浓度和增加乳糜微粒残留 物一一其主要由甘油三酯组成，因而成为冠状动脉疾病的主要起因。另外，血脂可以比其它 类型的脂质更好地穿过血管内皮细胞并且因而可以成为动脉粥样硬化的主要起因，并且餐 后甘油三酯水平的迅速增加已知与中风的发生密切相关。相比之下，HDL-胆固醇可以从血 管壁去除胆固醇，并且因而已知为心血管疾病的预防因素。因此，为了预防或治疗由于脂质 代谢紊乱发生的多种疾病，将由甘油三酯、胆固醇、磷脂类和游离脂肪酸组成的血脂的各种 组分中的每一种维持在正常水平是重要的。
[0005] 目前，推荐摄取膳食纤维、皂苷、维生素 C、维生素 D和必需氨基酸的膳食疗法被用 作适当地控制血脂组分从而预防和治疗脂质代谢紊乱的治疗方法。但是，食疗可能不能长 期维持，这是因为他们经常伴随由于限制饮食而引起的精神不适。可选地，除了食疗之外， 药物治疗也已经被用于治疗脂质代谢紊乱。但是，用于降低血脂水平的药物治疗必须在整 个生命过程中维持，这可能引起肝功能不全和并发症比如肌病。具体而言，当肝功能值增加 为正常肝功能值的至少3倍时，可以不再应用药物治疗。因此，对于发现用作治疗脂质相关 的心血管疾病或肥胖的活性成分的天然物质存在不断增长的需要。
[0006] 肥胖或肥胖症状是集合术语，其指人的体重过高的身体状况，并且从病理学观点， 它指的是根据WHO标准，当人的身体质量指数(BMI)是30或更高时的情况。但是，在韩国，具 有25或更高的BMI值的人被诊断为具有肥胖。在大多数情况下，肥胖指的是他或她的体重高 于正常体重时人的身体状况。但是，它也指当身体组成之中的脂质含量高时的状态，虽然体 重本身可能不是过高的。肥胖指的是在身体内具有过量的脂肪累积的人的身体状态，其导 致脂肪组织中脂肪细胞的数量或尺寸的增加。肥胖就其本身而言可能不是问题，但是当它 导致由其诱发的社交障碍和由于过多的体脂而引起的继发性并发症时可能变得严重。例 如，肥胖可能诱发重大疾病，比如高血压、高血脂症、外感热病(heat disease)、糖尿病、动 脉粥样硬化、脂肪肝、关节紊乱（joint disorder)、关节炎、性功能障碍、和癌症，并且因而 已经被看作重要疾病。当人的体重增加至超过正常体重的20%时，糖尿病的发生率高于正 常人10倍。进一步，它可能使他的或她的心肺功能恶化，从而缩短他们的预期寿命。复杂因 素比如高血压、糖尿病、高胆固醇血症、和动脉粥样硬化可能对心脏功能具有影响，其引起 热衰竭和诱发猝死。另外地，在女性中，子宫内膜癌的发生率增加，而且胆石病的可能性也 可能更高。在男性中，肥胖增加结肠直肠癌和前列腺癌的风险。而且，体重的增加使得人们 开始在意他们周围的其他人的目光，并且其不断增长的困扰可以使得他们避免与其他人接 触，这使得他们更可能独自生活。另外，身体上的自卑可能导致他们自信心的丧失，并且甚 至可能影响他们的自我意识。
[0007] 为了预防肥胖并且维持健康的体重，有必要维持终身的均衡饮食和规律的锻炼。 具体而言，脂肪细胞一旦产生，不可能被自然地去除并且在体内永久地保留，但是它们在尺 寸上可以减小。因此，小心不变得肥胖是重要的。因此，体重可以主要地通过降低卡路里摄 取同时增加户外活动和锻炼的量而降低。但是，如上面所描述，由于脂肪细胞一旦形成就几 乎不能去除，因此人们经常采用药物连同减肥膳食摄取来降低脂肪吸收。但是，这些药物可 能诱发不良反应，比如心血管疾病(例如高血压)和中风，并且一旦停止施用药物，体重常常 开始增加。对于严重的肥胖，可以进行减肥手术，其可以包括去除体脂的手术或限制食物摄 取的胃成形术或胃囊带术等。
[0008] 当前使用的抗肥胖药物的实例包括减食欲剂，并且是热代谢促进剂、消化吸收抑 制剂和激素调节剂等，减食欲剂通过减少食物摄取量或调节身体代谢和增加体内的放热反 应来发挥作用。减食欲剂的实例包括肾上腺素能药物、5-羟色胺能药物和肾上腺素能-5-羟 色胺能药物，并且在它们中，5-羟色胺能药物的销售由于心脏瓣膜病的副作用已经被禁止。 热代谢促进剂的实例包括麻黄素-咖啡因组合药物和脂肪细胞3受体激动剂，并且消化吸收 抑制剂的实例包括由赛尼可（Xenical)代表的脂肪酶抑制剂，和被称为奥利斯特拉 (Olestra)的低脂食品添加剂。迄今为止已经使用的抗肥胖药物在其副作用方面已经有了 众多报道，包括起伏不定的效应、厌食症、头痛、血压升高、脂肪痢、腹泻、精神障碍 (pyschonia)等，其似乎是由于以下事实:产品没有被科学地证明或者已经强调了在短的时 间段内具有减少体重的作用。因此，对于基于中药开发新型天然物质存在持续的需求，该物 质具有证明的安全性并具有改进的抗肥胖效果以及较少的副作用。
【发明内容】
[0009] 技术问题
[0010] 当尝试发现具有预防或治疗脂质相关的心血管疾病或肥胖的效果但是具有较少 的副作用的天然物质时，本发明的发明人已经确认了紫花地丁提取物，或紫花地丁、桃仁、 桂枝和甘草属的提取物具有抗肥胖作用，比如抑制体重增加、抑制膳食摄取量、和降低体 月旨，并且具有通过降低甘油三酯一一其是血液中存在的中性脂肪、降低LDL-胆固醇、增加 HDL-胆固醇、增加脂肪组织内的脂联素 mRNA表达、增加线粒体解偶联蛋白-2 (UCP-2 )mRNA、 和降低血压来治疗脂质相关的心血管疾病的作用，从而完成本发明。
[0011] 技术方案
[0012] 本发明的目标是提供用于预防或治疗脂质相关的心血管疾病或肥胖的包含紫花 地丁提取物，或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物的药物组合物。
[0013] 本发明的另一个目标是提供用于预防或改善脂质相关的心血管疾病或肥胖的包 含紫花地丁提取物，或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物的食品添加剂组合物。
[0014] 本发明的进一步的目标是提供用于治疗脂质相关的心血管疾病或预防肥胖的方 法，其包括施用上述药物组合物给需要其的对象。
[0015] 有益效果
[0016] 本发明的紫花地丁提取物，或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物在降低体 重、体脂和血液中的胆固醇以及降低血压方面是有效的，并且因而可以被用于有效预防或 治疗脂质相关的心血管疾病或肥胖。
[0017] 另外，在动脉粥样硬化小鼠模型中，紫花地丁提取物已经显示了在降低粥样硬化 病变的发生和抑制肝组织和血液中的脂质堆积中是有效的，并且因而可以有效地用于预防 或治疗动脉粥样硬化。
【附图说明】
[0018] 图1示出了图解根据周龄的以下几组中的体重分析结果的图：饲喂紫花地丁提取 物，或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物的正常饮食组(正常组）；饲喂高脂饮食(HFD) 的对照组;饲喂HFD和赛尼可的组;饲喂HFD和紫花地丁提取物的组;饲喂HFD和桃仁、桂枝和 甘草属的提取物的组;和饲喂HFD和紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物的组。
[0019] 图2示出了图解在对照组和本发明的每一个实验组的脂肪组织中的脂联素 mRNA表 达的图。
[0020] 图3示出了图解在对照组和本发明的每一个实验组的脂肪组织中的UCP-2mRNA表 达的图。
[0021] 图4示出了图解在对照组和本发明的每一个实验组中测量的血压的图。
[0022] 图5示出了图解紫花地丁提取物对动脉粥样硬化小鼠模型的体重增加的抑制作用 的图。
[0023] 图6示出了图解紫花地丁提取物能够降低动脉粥样硬化小鼠模型中肝组织中脂肪 细胞的尺寸和脂肪沉积的作用的图。
[0024] 图7示出了图解紫花地丁提取物对动脉粥样硬化小鼠模型中肝脏重量的增加的抑 制作用的图片。
[0025] 图8是图解紫花地丁提取物能够降低动脉粥样硬化小鼠模型中粥样硬化病变的发 生的作用的图(A:含有被染色的脂肪的动脉组织的切片的图片，B:含有测量的粥样硬化病 变的图）。
[0026]图9是图解紫花地丁提取物能够增加 AMPK活性并抑制脂肪酸合成酶(FAS)和固醇 调节元件-结合蛋白-1 (SREBP-1)蛋白的表达的作用的图。
【具体实施方式】
[0027]实施本发明的最佳模式
[0028] 为了完成上述目标，在一方面，本发明提供了用于预防或治疗脂质相关的心血管 疾病或肥胖的包含紫花地丁提取物，或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物的药物组合 物。
[0029] 当以发现具有较少副作用的能够预防或治疗脂质相关的心血管疾病或肥胖的天 然物质为目的而对多种天然物质进行研究时，本发明的发明人已经发现紫花地丁提取物， 或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物的作用。
[0030] 本发明的发明人用水提取了紫花地丁，或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的混合 物，并且从而获得了紫花地丁提取物，或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物。他们对紫 花地丁提取物，和紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物进行了实验，以检查它们在预防 或治疗心血管疾病或肥胖中的作用，并且确认了紫花地丁提取物，和紫花地丁、桃仁、桂枝 和甘草属的提取物具有抑制体重增加，抑制膳食摄取量和降低体脂，以及也降低甘油三 酯一一其是血液中的中性脂肪，降低LDL-胆固醇，增加 HDL-胆固醇，增加脂肪组织内的脂联 素 mRNA表达，增加 UCP-2mRNA表达和降低血压的作用。
[0031] 另外，他们还使用患有动脉粥样硬化的载脂蛋白E(ApoE)基因缺失的小鼠模型对 紫花地丁提取物进行了实验以检查其对预防或治疗动脉粥样硬化的作用，并且确认了紫花 地丁提取物具有抑制体重增加;抑制肝脏重量增加和降低脂肪沉积;降低粥样硬化病变的 发生；降低总胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯和葡萄糖的水平;增加 AMPK活性;和抑制FAS和 SREBP-1蛋白的表达的作用。
[0032] 因此，确认了紫花地丁提取物，和紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物可用于 预防、治疗或改善脂质相关的心血管疾病或肥胖。
[0033] 如本文所使用，术语"脂质相关的心血管疾病"可以共同地指循环血管疾病、心脏 病、脑血管疾病等，具体地选自以下的至少一种:动脉粥样硬化、高血压、心肌梗死、中风、高 血脂症、缺血性心脏病、心律失常、心力衰竭、心绞痛、心内膜炎、心脏瓣膜紊乱、传导紊乱和 缺血性脑血管疾病，但不限于此。
[0034] 如本文所使用，术语"循环血管疾病"共同地指在多种器官中发生的疾病，所述器 官包括参与体循环的心脏和与肺循环相关联的其它器官。
[0035] 如本文所使用，术语"心脏病"共同地指与负责人体血液供给的心脏相关的疾病， 包括缺血性心脏病、心律失常、心力衰竭等。缺血性心脏病的代表性实例可以包括心绞痛、 心肌梗死等，并且它们指的是由于降低或阻断血液流动至心肌连同冠状动脉疾病的进行而 发生的急性或慢性心脏紊乱。其它心脏病包括心内膜炎、心脏瓣膜紊乱、传导紊乱、心律失 常、心力衰竭等。具体而言，心力衰竭指的是其中心脏不能充分地将通过静脉系统返回至心 脏的血液栗出的状态。
[0036] 如本文所使用，术语"脑血管疾病"指的是由于脑中的血管的问题引起的突然的脑 部功能紊乱而使得人虚脱的疾病，根据发生的类型，其可以细分为由于血管的局部破裂的 颅内出血引起的出血性脑血管疾病和由于脑部血管中的堵塞或血液流动不充足引起的缺 血性脑血管疾病，但不限于此。
[0037] 如本文所使用，术语"肥胖"指的是其中存在过多的体脂的身体状况，并且从临床 观点，它在韩国指具有25或更高的BDI，和根据WHO标准具有30或更高的BDI的状态。肥胖通 常指他或她的体重超过平均体重时人的身体状态，但是，它还可以指当身体组成中的脂质 含量相对高，但是身体自身可能没有过分超重时人的身体状况。肥胖是成年人和儿童二者 中发生的疾病。
[0038] 如本文所使用，术语"抗肥胖"是包含预防、治疗和改善肥胖在内的术语。因此，如 本文所使用，术语"抗肥胖组合物"指的是用于预防或治疗如上面所限定的肥胖的药物组合 物。
[0039]如本文所使用，术语"紫花地丁"指的是属于堇菜科家族的东北堇菜（Viola mandshurica)或属于堇菜科家族的阴地堇菜(Viola yezoensis)的全部植物。紫花地丁具 有特殊的气味，是刺激性的，并且味道是苦的和辛辣的。此外，它具有缓解发烧和解毒的功 效。它包含皂素、黄酮类化合物、蜡酸、不饱和脂肪酸等。但是，紫花地丁提取物对脂质相关 的心血管疾病或肥胖的作用还没有被确定。
[0040]如本文所使用，术语"桃仁"指的是属于蔷薇科(Rosaceaas)家族的碧桃(Prunus persica)或山桃(Prunus davidiana)的种子（品种)或种子和分枝。它几乎没有气味，是油 状的，味道是苦的和甜的，并且在没有被支持(side)的情况下不断地保持相同的性质。由于 桃仁可以去除淤血，所以它可以被用于治疗腹痛、月经受阻、痛经、挫伤、肺脓肿、阑尾炎等。 由于高脂含量，它可以润滑肠道并且因而对于治疗便秘是有效的，并且也可用于治疗由于 血热引起的皮肤刺激;皮肤干燥;雀斑等。其分枝可以缓解突然的深度腹痛。
[0041]如本文所使用，术语"桂枝"指的是属于樟属（Cinnamomum sp.)的树的分枝或树 皮。具体地，它可以是属于樟属的肉桂（Cinnamomum cassia)或越南肉桂（Cinnamomum 1 oureiri i )的分枝或树皮，但是不限于此。其药理作用包括抑制大肠杆菌、枯草杆菌 (Bacillus substilis)、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌 (Streptococcus pneumonia)等的生长，抑制流感病毒、利尿作用等。
[0042]如本文所使用，术语"甘草属"指的是属于甘草属的多年生植物。具体地，甘草属可 以是光果甘草（glycyrrhiza glabra)、乌拉甘草(glycyrrhiza uralensis)、胀果甘草 (glycyrrhiza inflata)、刺果甘草（glycyrrhiza pallidiflora)、圆果甘草（glycyrrhiza squamulosa)、或glycyrrhiza echinata，但不限于此。在本发明中，甘草属可以与附连的其 根或茎一起使用，或在剥离它们之后使用。
[0043] 如本文所使用，术语"提取物"指的是使用提取溶剂获得的药草的流浸膏，但是不 限于此，并且可以指通过提取获得的流浸膏、流浸膏的稀释液或浓缩液、通过干燥流浸膏获 得的干燥产物、由其获得的粗提纯产品或提纯产品。
[0044] 在本发明中，提取物可以使用提取溶剂通过提取获得，或者通过将分馏溶剂加入 至使用提取溶剂通过提取获得的提取物通过分馏法获得。提取溶剂可以不被限制，可以使 用水、有机溶剂、或其混合的溶剂。有机溶剂的实例可以是Ch醇、极性溶剂比如乙酸乙酯或 丙酮、非极性溶剂比如己烷或二氯甲烷、或其混合的溶剂。优选地，可以使用水、&- 4醇、或其 混合的溶剂。在本发明的实施方式中，使用水作为提取溶剂获得提取物。
[0045] 如本文所使用，术语"紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物"指的是通过提取包 含紫花地丁，和桃仁、桂枝和甘草属的混合物以1:1至1:5的重量比的组合混合物获得的提 取物。优选地，重量比在1:2至1:4的范围内，更优选地1:3,但不限于此。另外，桃仁、桂枝和 甘草属的混合物可以以1:1:1至6:2:1的重量比混合，具体地以3:2:2的重量比混合，但不限 于此。
[0046] 紫花地丁提取物或包含紫花地丁和桃仁、桂枝和甘草属的混合物的组合混合物的 提取物可以通过常规的提取方法和本领域中已知的分离和提纯方法制备。提取方法的实例 可以包括，但不限于，热浴提取法、热水提取法、浸渍法、回流提取法、超声波提取法等。
[0047] 在本发明中，紫花地丁提取物，或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物通过以 下方法获得:提取紫花地丁的整个植物，提取桃仁的桃仁树的种子，提取桂枝的肉桂或越南 肉桂的树皮，以及提取甘草属的除了树皮外的整个植物，但是也可以使用其它部分。
[0048] 在本发明的示例性制备实施方式（制备实施例1)中，本发明的紫花地丁提取物通 过将5至20倍体积的提取溶剂加入到干重的紫花地丁中获得。桃仁、桂枝和甘草属的混合物 的提取物通过以下方法获得:经由热水提取法提取3:2:2的混合比的干燥的桃仁、桂枝和甘 草属的混合物。紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物通过以下方法获得:使用水作为提 取溶剂，提取包含紫花地丁，和桃仁、桂枝和甘草属的混合物以1:3的重量比（25wt %: 75wt%)的组合混合物。
[0049] 在本发明的示例性实施方式(实施例2)中，施用本发明的紫花地丁提取物至高脂 饮食组一一与没有治疗的高脂饮食组中的那些相比一一显示从11周龄开始降低小鼠的体 重，而施用紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物一一与仅施用紫花地丁提取物时相 比一一显示更加显著地降低了小鼠的体重（图1和表1)。
[0050] 在本发明的另一示例性实施方式(实施例3)中，紫花地丁提取物显示在降低体重 和抑制膳食摄取量中是有效的，并且紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物显示更加显著 地降低体重和抑制膳食摄取量(表2)。
[0051] 在本发明的进一步示例性实施方式(实施例4)中，检查了紫花地丁提取物，或紫花 地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物对血脂的作用，并且确认了施用紫花地丁提取物，或桃 仁、桂枝和甘草属的提取物降低了总胆固醇和LDL-胆固醇的水平同时增加了 HDL-胆固醇的 水平。施用紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物显示降低血糖、总胆固醇、甘油三酯、 LDL-胆固醇的浓度同时增加 HDL-胆固醇的浓度(表3)。
[0052]在本发明的仍进一步示例性实施方式(实施例5)中，对高脂饮食组施用桃仁、桂枝 和甘草属的提取物显示显著地增加了参与葡萄糖代谢和脂质分解的脂联素 mRNA的表达，并 且对高脂饮食组施用紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物也显示增加了脂联素 mRNA的 表达(图2)。
[0053]另外，对高脂饮食组施用紫花地丁提取物，或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提 取物显示增加了 UCP-2mRNA的表达，并且对高脂饮食组施用紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属 的提取物显示显著地增加了脂联素 mRNA的表达(图3)。
[0054]在本发明的又进一步的示例性实施方式(实施例6)中，与高脂饮食对照组相比，对 高脂饮食组施用紫花地丁提取物，和紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物二者显示了导 致血压的降低，因而确认了它们在治疗脂质相关的心血管疾病中的作用（图4)。
[0055]在本发明的又另一进一步示例性实施方式中，给患有动脉粥样硬化的ApoE基因缺 失小鼠模型施用紫花地丁提取物同时饲喂高脂饮食。另外，给对照组饲喂一般食物并且给 阳性对照组施用阿托伐他汀(实施例7-1)。
[0056] 结果，确认了施用紫花地丁提取物对抑制体重增加;抑制肝脏重量;降低脂肪细胞 的尺寸和肝脏组织中脂肪沉积；降低粥样硬化病变的发病率；降低总胆固醇、LDL-胆固醇、 甘油三酯和葡萄糖的浓度;增加 AMPK活性;和抑制FAS和SREBP-1蛋白的表达的作用(实施例 7-2到7-7)。
[0057] 如本文所使用，术语"预防"指的是通过施用根据本发明的药物组合物来抑制或延 迟脂质相关的心血管疾病或肥胖的发生的多种活动，并且术语"治疗"指的是通过施用药物 组合物来改善或有利地改变患有或怀疑患有脂质相关的心血管疾病或肥胖的对象的症状 的多种活动。
[0058]本发明的药物组合物可以进一步包含药学上可接受的载体。如本文所使用，术语 "药学上可接受的"指的是对暴露于组合物的细胞或人无毒的特性。上述载体可以是本领域 中已知的任何物质，比如缓冲剂、防腐剂、止痛剂、增溶剂、等渗剂、稳定剂、赋形剂、润滑剂 等。另外，本发明的药物组合物可以配制成用于口服施用的制剂，比如粉剂、颗粒剂、片剂、 胶囊剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂等，外用制剂，栓剂和无菌注射剂。而且，其可以以用 于皮肤的外用制剂的形式使用，比如药膏剂、洗剂、喷雾剂、贴剂(patch)、霜剂、粉剂、悬浮 剂、凝胶剂或皮肤病学药物。可以包含在本发明的组合物中的载体、赋形剂和稀释剂是:乳 糖、葡聚糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶橡胶、藻 酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯 甲酸甲酯、羟基苯甲丙酯酸、滑石、硬脂酸镁、矿物油等。对于制剂，可以使用常用的填充剂、 膨胀剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、稀释剂比如表面活性剂或赋形剂。
[0059]用于口服施用的固体制剂包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等。上面的固体制 剂可以通过将至少一种赋形剂一一比如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等一一加入到紫花 地丁提取物或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物中来制备。另外，除了简单的赋形剂 之外，可以使用润滑剂比如硬脂酸镁、滑石等。用于口服施用的液体制剂的实例包括悬浮 剂、内服制剂、乳化剂、糖浆剂等，并且除了简单的稀释剂比如水和液体石蜡之外，可以使用 多种类型的赋形剂，比如，保湿剂、甜味剂、芳香剂(fragrant)、防腐剂等。用于肠胃外施用 的制剂包括无菌水性溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳化剂、冻干制剂和栓剂。非水性溶剂或悬 浮剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油比如橄榄油、可注射的酯比如乙醇化物等。栓剂 基质的实例包括聚乙二醇(Macrogol)、吐温61、可可脂、亮叶肉实（laurinum)、甘油明胶等。
[0060] 根据本发明的实施方式的紫花地丁提取物或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提 取物的量可以不被具体限制，但是相对于最终组合物的总重量，优选地包含在〇.〇1到 100wt%，和更优选地1到100wt%的量中。
[0061] 同时，本发明的药物组合物以药学有效量被施用。如本文所使用，术语"施用"指的 是通过适合的方法将特定的物质引入对象，并且组合物的施用途径可以是能够递送组合物 至目标组织的任何常规途径，比如腹膜内施用、静脉内施用、肌肉内施用、皮下施用、真皮下 施用、口服施用、局部施用、鼻内施用、肺内施用、和直肠内施用，但不限于此。
[0062] 如本文所使用，术语"对象"指的是各种动物，比如大鼠、小鼠、家畜和人，优选地， 包括人的哺乳动物，其已经患有脂质相关的心血管疾病(一种或多种)或肥胖，或者具有患 有其的可能。
[0063] 如本文所使用，术语"药学有效量"指的是以合理的收益/风险比而不具有任何副 作用的足以治疗疾病的量，从而适用于药物治疗，并且考虑到对象的性别、年龄、体重、健康 状态、疾病的类型、疾病的严重程度、药物活性、药物敏感性、施用的方法、施用的持续时间、 药物流出速率、治疗持续时间、药物的组合或包括组合使用的药物的因素、和医学领域中公 知的其它因素，本领域技术人员可以容易地确定有效剂量的水平。优选地，本发明的包含紫 花地丁提取物，或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的药物组合物可以以0. 〇〇〇 1到l〇〇〇mg/kg 的体重，更优选地0.001到500mg/kg的体重的量每日施用。施用可以每日进行一次或者每天 以分剂量进行。
[0064] 由于本发明的紫花地丁提取物或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物使用天 然药草材料制备，因此它将比一般的合成化合物具有更少的副作用并且因而可被安全地使 用。
[0065] 在本发明的另一方面，提供了用于预防和改善脂质相关的心血管疾病或肥胖的食 品添加剂组合物，其包含紫花地丁提取物或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物作为活 性成分。
[0066] 术语紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属、提取物、脂质相关的心血管疾病、肥胖和预防 与上面所限定的相同。
[0067] 如本文所使用，术语"改善"指的是通过施用上述组合物可改善或有利地改变脂质 相关的心血管疾病或肥胖的症状的多种活动。
[0068] 如本文所使用，术语"食品添加剂组合物"意思是意欲加入到任何食品以便提供期 望的作用的组合物。
[0069] 本发明的紫花地丁提取物或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物不仅显示在 预防或治疗脂质相关的心血管疾病或肥胖中是有效的，而且已经显示是安全的，因为其源 自天然物质。因此，它们可以用于食品添加剂组合物以制造用于预防或改善肥胖的健康功 〇
[0070] 当同样地用作食品添加剂时，紫花地丁提取物或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的 提取物可以通过加入它们被直接地使用或者可以与其它食品或食品组分组合使用，并且可 以根据常规方法适当地使用。活性成分的量可以根据它们的预期用途(预防、健康或治疗处 理)适当地确定，并且从食品营养观点考虑可接受的辅助食品添加剂(一种或多种)可以被 进一步添加至其。由于紫花地丁提取物或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物源自天然 物质，因此确保了它们的安全性，并且因而待添加至食品添加剂组合物的量可以不被具体 地限制，但是相对于总组合物的重量，优选地在0.001到1 OOwt %，更优选地0.01到80wt %的 范围内。另外，组合物可以进一步包含其它组分，该其它组分常规地用于食品组合物以改善 气味、味道、视觉风味等，例如，维生素六、(：、0』、81、82、86、812、烟酸、生物素、叶酸、泛酸等。 另外，可以包含矿物质，比如Zn、Fe、Ca、Cr、Mg、Mn和Cu。另外，可以包含氨基酸，比如赖氨酸、 色氨酸、半胱氨酸和缬氨酸。另外，可以添加食品添加剂，比如防腐剂（山梨酸钾、苯甲酸钠、 水杨酸、去氢醋酸钠等）、杀菌剂(漂白粉和高级漂白粉、次氯酸钠等）、抗氧化剂(丁基羟基 茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)等）、着色剂（焦油色等）、固色剂（亚硝酸钠等）、漂白剂 (亚硫酸钠）、调味品(MSG、谷氨酸钠等）、甜味剂（sweetenre)(甘素、环己烷氨基磺酸盐、糖 精、钠等）、香料(香草醛、内酯等）、膨松剂(矾、D-酒石酸氢钾等）、增强剂、乳化剂、增稠剂 (衆糊）、成膜剂、胶基剂(gum base agent)、消泡剂、溶剂、改进剂等。添加剂可以根据食品 类型选择，并且以适当的量使用。
[0071 ]本发明的食品添加剂组合物 其为在常规食品的制造期间加入的添加剂 可以用于制造在预防或改善脂质相关的心血管疾病或肥胖中有效的食品。含有食品添加剂 组合物的食品可以与本领域中公知的术语比如功能食品、健康功能食品等可交换地使用。
[0072] 如本文所使用，术语"功能食品"指的是使用根据韩国法律号6727对于健康功能食 品具有有用功能的材料(一种或多种)或成分(一种或多种)制造或加工的食品，并且如本文 所使用，术语"功能"指的是为了获得对健康相关用途一一比如关于人体的结构和功能调节 营养物或生理作用一一获得有用效果的目的摄取的活动。
[0073] 另外，如本文所使用，术语"健康功能食品"指的是为了健康补充的目的经由作为 原材料的特定组分或食品材料中包含的特定组分的提取、浓缩、提纯、混合等制造或加工的 食品，和被设计和加工以通过上述组分对活的对象充分地展示生物调节功能一一比如生物 防御和生物节律、疾病的预防和痊愈等一一的食品。
[0074] 其中可以添加本发明的组合物的食品类型可以包括多种食品比如专用营养食品 (例如，牛奶配方、婴儿配方等）、加工过的肉制品、鱼肉制品、豆腐、淀粉冻、面条(例如，拉 面、细面条等）、健康补充食品、调味品（例如，酱油、豆瓣酱、红辣椒酱、混合的豆瓣酱等）、调 味酱、糖果（例如，零食）、乳制品（例如，发酵乳、奶酪等）、其它加工食品、韩国泡菜 (kimchi)、腌制食品（各种韩国泡菜、咸菜等）、饮品（例如，水果、蔬菜饮料、豆浆、发酵饮料 等）、天然调味品（例如，拉面汤等)等。
[0075] 为了完成上面确定的目标，在本发明的另一方面，提供了用于治疗脂质相关的心 血管疾病或肥胖的方法，其包括施用上述药物组合物给需要其的对象。
[0076] 术语对象、施用、脂质相关的心血管疾病、肥胖和治疗与上面限定的相同。
[0077]发明的模式
[0078] 将参照实施例在下文进一步详细地解释本发明，但是，公开它们是为了说明性目 的，并且不应当被解释为限制本发明的范围。
[0079] 制备实施例1.提取物的制备
[0080] 紫花地丁购买自Omniherb Co.(大邱，韩国），并且通过加入10倍体积的水经由热 水提取法进行提取。桃仁、桂枝和甘草属购买自Kwangmyungdang Medicinal Herbs(蔚山， 韩国）。干燥的药草材料以桃仁、桂枝和甘草属之间3:2:2的重量比进行混合，并经由热水提 取法进行提取。紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物通过以下方法获得:使用水作为提 取溶剂，提取包含重量比为1:3(25wt % : 75wt % )的紫花地丁，和桃仁、桂枝和甘草属的混合 物的组合混合物。
[0081 ] 实施例1.构建高脂饮食(HFD)-诱导动物模型
[0082] 在从杰克逊实验室（Jackson Laboratory)(巴尔港，緬因州，美国）购买雄性 C57bl/6小鼠之后使用它们。在它们中，健康的10周龄小鼠在无特定病原体(SPF)条件下经 历维持实验，并且允许它们自由地摄取食物和水。在从Central Lab .Animal Inc.(首尔，韩 国）购买由蛋白质（20%)、糖类(20%)和脂肪（60%)组成的高脂饮食(HFD) (Rodent diet D12492，Research Diets，New Brunswick，NJ，USA)之后使用它。
[0083]使实验动物适应基本饲料(AIN-76A饮食)两周，然后从8周龄开始共施用ΗΠ )饮食 和药草药物持续7周。实验组一共有6组，包括：施用生理盐水同时饲喂一般饲料的正常组 (正常饮食）、施用生理盐水同时饲喂HFD的对照组(HFD)、施用赛尼可同时饲喂HFD的阳性对 照组（15.6mg/kg)、和施用药物(200mg/kg)同时饲喂HFD的3个组。所有测试材料都悬浮在生 理盐水中并使用小鼠探子每日同时口服施用。
[0084]实施例2.紫花地丁提取物，或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物对降低体重 和抑制食物摄取的作用
[0085]实验动物的体重和饲料摄取的量使用电子秤(GP5202，Sartorius，德国）测量，分 析，并且基于体重增加相对于饲料摄取的量的比率计算饲料效率比(EFR)。
[0086] 施用紫花地丁提取物(HFD-紫花地丁）的ΗΠ )组一一与HFD-对照组相比一一显示从 11周龄开始它们的体重的降低。施用紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物(HFD-紫花地 丁+(桃仁、桂枝、甘草属））的ΗΠ )组一一与仅施用紫花地丁提取物的组相比一一显示它们体 重增加的显著降低(P<〇.〇5)(图1)。
[0087] [表1]
[0088]
[0089] ###:ρ<0·001与正常饮食相比
[0090] *卬<0.05与册0_对照组相比
[0091] #卬<0.01与册0-对照组相比
[0092] 林* :p<〇 · 001与HFD-对照组相比
[0093] 如上面的表1中所见，与正常饮食组（正常组）相比，ΗΠ )组(HFD-对照组）的体重增 加是显著的，并且施用紫花地丁提取物的ΗΠ )组(HFD-紫花地丁）显示体重增加的显著降低 (p<0.05)。另外，施用紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物的ΗΠ )组(HFD-紫花地丁+(桃 仁、桂枝、甘草属））显示体重增加的显著降低。
[0094]另外，与HFD组相比，施用紫花地丁提取物的HFD组(HFD-紫花地丁）显示了FER的显 著降低，并且施用紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物的ΗΠ )组(HFD-紫花地丁+(桃仁、 桂枝、甘草属））显示了 FER的更显著降低(p<0.05)(表1)。
[0095]从上面的结果，确认了紫花地丁提取物在降低体重和抑制膳食摄取的量方面是有 效的，并且紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物与紫花地丁提取物相比在降低体重和抑 制膳食摄取的量方面是更有效的。 _6] 实施例3.紫花地丁提取物，或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物对于降低体 脂重量的作用
[0097]在分析了实施例1的结果之后，处死小鼠并且比较它们腹部脂肪的量。结果，如表2 中所见，ΗΠ )组(HFD-对照组）显示了皮下脂肪、附睾周围的脂肪组织和肝脏组织的重量的增 加。施用紫花地丁提取物的组(HFD-紫花地丁）显示了皮下脂肪、肠道脂肪组织和肝脏组织 的重量的显著降低。
[0098]另外，施用紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物的HFD组(HFD-紫花地丁+(桃 仁、桂枝、甘草属））与施用紫花地丁提取物的组相比显示了皮下脂肪、肠道脂肪组织和肝脏 组织的重量的更加显著的降低。
[0099] [表 2]
[0100]
[0101] ###:ρ<0·001与正常饮食相比
[0102] *卬<0.05与册0-对照组相比
[0103] #卬<0.01与册0_对照组相比
[0104] 林* :p<0 · 001与HFD-对照组相比
[0105] 实施例4.紫花地丁提取物，或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物对血液中脂 质的作用
[0106] 将从小鼠收集的血液样品在室温下放置30分钟，并在3000rpm下离心15分钟以获 得血清。经由血液生化分析仪测量并分析血清中葡萄糖、总胆固醇、甘油三酯、LDL和HDL的 含量(表3) 〇
[0107] [表 3]
[0108]
[0109] ##:ρ<0·01与正常饮食相比
[0110] ###:ρ<0·001与正常饮食相比
[0111] *卬<0.05与册0_对照组相比
[0112] **卬<0.01与册0_对照组相比
[0113] *** :ρ<0 · 001 与 HFD-对照组相比
[0114] 血液学指数的分析揭示了与正常饮食组(正常组)相比，HFD组(HFD-对照组）显示 了血液中总胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯的浓度的更高的增加，并且施用紫花地丁提取 物或桃仁、桂枝和甘草属的提取物的ΗΠ )组显示了总胆固醇和LDL-胆固醇的浓度的降低同 时显示了HDL-胆固醇的浓度的增加(ρ<0.05)。
[0115]另外，当ΗΠ )组施用紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物时，葡萄糖、总胆固醇、 甘油三酯、和LDL-胆固醇、和甘油三酯的浓度显著地降低同时HDL-胆固醇的浓度增加 (ρ < 0.05)〇
[0116]实施例5.紫花地丁提取物或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物对脂联素和 线粒体解偶联蛋白-2(UCP-2)基因的表达的增加的作用
[0117] 使用HFD-诱导的小鼠的肠道脂肪组织经由实时PCR进行分析，并且结果揭示了施 用紫花地丁提取物(HFD-紫花地丁)或桃仁、桂枝和甘草属的提取物的ΗΠ )组显示了参与葡 萄糖代谢和脂肪分解的脂联素的mRNA表达的显著增加，并且施用紫花地丁、桃仁、桂枝和甘 草属的提取物的HFD组(HFD-紫花地丁+(桃仁、桂枝、甘草属））也显示了脂联素的mRNA表达 的增加(图2)。
[0118] 施用紫花地丁提取物(HFD-紫花地丁）或桃仁、桂枝和甘草属的提取物的HFD组显 示了UCP-2的mRNA表达的增加，并且施用紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物的ΗΠ )组 (HFD-紫花地丁+(桃仁、桂枝、甘草属））也显示了 UCP-2的mRNA表达的显著增加（图3)。
[0119] 实施例6.紫花地丁提取物和紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物对降低血压 的作用
[0120] 经由CODA非侵入性血压系统(Kent Scientific Co·，1'〇1'1'；[]^1:〇11，0'，1]34)测量小 鼠的尾部的血压。总共进行4个测量，并且表示为收缩压和舒张压之间的平均血压(Hg)(图 4)。施用紫花地丁提取物(HFD-紫花地丁)和紫花地丁、桃仁、桂枝、甘草属的提取物(HFD-紫 花地丁+(桃仁、桂枝、甘草属））的两个组与HFD-对照组相比均显示了血压的更高的降低。 [0121] 实施例7.紫花地丁提取物对动脉粥样硬化的抑制作用
[0122] 实施例7-1.构建患有HFD诱导的动脉粥样硬化的动物模型
[0123] 作为患有动脉粥样硬化的实验模型动物，6周龄的ApoE基因缺失小鼠由杰克逊实 验室（巴尔港，緬因州，美国）提供并使其适应2周，同时自由地供给基本饲料（IN-76A饮食） 和水。在它们适应之后，在从Central Lab.Animal Inc.(首尔，韩国）购买ΗΠ )饲料之后使用 它们，并且饲料包含45 %的脂肪和0.15 %的胆固醇。
[0124] 从8周龄开始，使实验动物经历HFD和药物二者的组合施用16周。实验组总共为4 组，包括:施用生理盐水同时饲喂一般饲料的正常组，施用生理盐水同时饲喂HFD的ΗΠ )组， 施用药物同时饲喂HFD的药物治疗组（东北堇菜(v.mandshurica)，150mg/kg)，和施用作为 药物的阿托伐他汀同时饲喂ΗΠ )的阳性对照组。所有测试材料悬浮在生理盐水中并经由小 鼠探子每日在相同的预定时间口服施用。
[0125] 实施例7-2.紫花地丁提取物对抑制体重增加的作用
[0126]在相同的预定时间使用电子秤测量实验动物的体重，每周一次。结果，确认了与 HFD组相比，施用紫花地丁（东北堇菜）的ΗΠ )组显示了从第3周开始对体重增加的更加显著 地抑制，并且具体地，显示了与用阿托伐他汀治疗的阳性对照组相比对体重增加的持续抑 制(ρ<0·05)(图 5)。
[0127] 实施例7-3.紫花地丁提取物对抑制肝脏重量增加的作用
[0128]将施用紫花地丁提取物16周的小鼠尸体解剖，并且测量由其获得的它们的肝脏组 织的重量。结果，确认了与对照组相比，ΗΠ )组显示肝脏重量的增加，但是施用紫花地丁（东 北堇菜)提取物的药物治疗组一一虽然饲喂HFD-一的肝脏重量与饲喂一般饲料的正常组 的肝脏重量相似(Ρ<〇.〇5)(图6)。因此，确认了紫花地丁提取物在抑制肝脏重量增加中是 有效的。
[0129] 实施例7-4.紫花地丁提取物对抑制肝脏组织中的脂质沉积的作用
[0130]将施用紫花地丁提取物以及ΗΠ )持续16周的实验小鼠解剖，并将由其获得的肝脏 组织切成6μπι厚的样本，并经由脂质专用染色的苏木精-伊红染色和红油0染色方法检查肝 脏组织中脂质沉积的存在。结果，确认了与正常组的那些相比，在饲喂ΗΠ )的小鼠的肝脏组 织中存在脂质沉积的发展，并且还确认了施用紫花地丁（东北堇菜）的药物治疗组的肝脏组 织中脂肪细胞的尺寸和脂质沉积降低(ρ<〇.〇5)(图7)。
[0131] 实施例7-5.紫花地丁提取物对改善血脂的作用
[0132]将施用紫花地丁提取物以及ΗΠ )持续16周的实验小鼠解剖，并经由快速冷冻固定 将由其获得的动脉组织切成6μπι厚的样本，并经由红油0染色方法检查在血管中形成的粥样 硬化病变的状态。结果，确认了与正常组的那些相比，在饲喂HFD的小鼠的动脉组织中存在 脂质沉积的发展，并且还确认了由于施用紫花地丁（东北堇菜)提取物的药物治疗组中的脂 质沉积降低，动脉壁的厚度降低(Ρ<〇.〇5)(图8)。因此，确认了紫花地丁提取物在降低粥样 硬化病变的产生中是有效的。
[0133] 实施例7-6.紫花地丁提取物对改善血脂的作用
[0134] 将从小鼠收集的血液样品在室温下放置30分钟，并在3000rpm下离心15分钟以获 得血清。经由血液生化分析仪测量血清中葡萄糖、总胆固醇、甘油三酯、LDL和HDL的含量(表 4)〇
[0135] [表 4]
[0138] ##:p<0.01与正常饮食相比
[0139] ###:ρ<0·001与正常饮食相比
[0140] *卬<0.05与册0相比
[0141] #:ρ<〇·〇1 与 HFD 相比
[0142] ***:ρ<〇·〇〇1 与 HFD 相比
[0143] 血液学指数的分析揭示了 ΗΠ )组与正常饮食(对照组)相比具有血液中更高浓度的 总胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯和葡萄糖，同时具有血液中更低浓度的HDL-胆固醇。施用 紫花地丁提取物的ΗΠ )组显示了血液中总胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯和葡萄糖的浓度的 降低(p<0.05)。因此，确认了紫花地丁提取物在通过改善血脂抑制动脉粥样硬化中是有效 的。
[0144] 实施例7-7.紫花地丁提取物对抑制参与肝脏组织中脂质合成的因子的作用
[0145] 在肝脏组织的内脏切除术之后，测量AMP活化的蛋白激酶(AMPK)的活性--其在 葡萄糖和脂质代谢中起重要作用，并且参与测量脂质合成的因子的表达量。结果，与正常组 相比，饲喂ΗΠ )的小鼠显示了AMPK活性的降低和脂肪酸合成酶(FAS)、固醇调节元件-结合蛋 白（SREBP-1)的表达的增加。同时，紫花地丁提取物（东北堇菜）显示了对FAS和SREBP-1蛋白 的表达以及AMPK活性的增加的抑制，并且因而确认为在抑制动脉粥样硬化中是有效的（图 9) 〇
[0146] 从上述可知，本发明所属领域的技术人员将能够理解本发明可以以其它具体的形 式体现而不改变本发明的技术概念或基本特征。就这一点而言，本文公开的示例性实施方 式仅出于说明性目的并且不应当被解释为限制本发明的范围。相反，本发明意欲不仅覆盖 示例性实施方式而且覆盖各种替代方案、修改、等价形式以及可以包含在由所附权利要求 书限定的本发明的精神和范围内的其它实施方式。
【主权项】
1. 药物组合物，其包含紫花地丁提取物，或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物，用 于预防或治疗脂质相关的心血管疾病或肥胖。2. 权利要求1所述的药物组合物，其中所述提取物通过使用选自以下的溶剂提取获得： 水、&-4醇、乙酸乙酯、丙酮、己烷、二氯甲烷和其混合的溶剂。3. 权利要求1所述的药物组合物，所述提取物通过使用水作为溶剂提取获得。4. 权利要求1所述的药物组合物，其中所述提取物是热水提取物。5. 权利要求1所述的药物组合物，其中所述紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物通 过以下方法获得:提取包含1:1至1:5的重量比的紫花地丁，和桃仁、桂枝和甘草属的混合物 的组合混合物。6. 权利要求1所述的药物组合物，其中所述紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提取物通 过以下方法获得:提取包含1:3的重量比的紫花地丁，和桃仁、桂枝和甘草属的混合物的组 合混合物获得。7. 权利要求1所述的药物组合物，其中所述提取物通过抑制由于高脂饮食(HFD)引起的 体重和体脂的增加，以及降低血液中的甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL)-胆固醇 的水平，同时增加血液中高密度脂蛋白（HDL)-胆固醇的水平来改善肥胖。8. 权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂质相关的心血管疾病选自以下的至少一 种:动脉粥样硬化、高血压、心肌梗死、中风、高血脂症、缺血性心脏病、心律失常、心力衰竭、 心绞痛、心内膜炎、心脏瓣膜紊乱、传导紊乱和缺血性脑血管疾病。9. 食品添加剂组合物，其包含紫花地丁提取物，或紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提 取物，用于预防或改善脂质相关的心血管疾病或肥胖。10. 权利要求9所述的食品添加剂组合物，其中所述提取物通过使用选自以下的溶剂提 取获得:水、&-4醇、乙酸乙酯、丙酮、己烷、二氯甲烷和其混合的溶剂。11. 权利要求9所述的食品添加剂组合物，其中所述提取物是热水提取物。12. 权利要求9所述的食品添加剂组合物，其中所述紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提 取物通过以下方法获得:提取包含1:1至1:5的重量比的紫花地丁，和桃仁、桂枝和甘草属的 混合物的组合混合物获得。13. 权利要求9所述的食品添加剂组合物，其中所述紫花地丁、桃仁、桂枝和甘草属的提 取物通过以下方法获得:提取包含1:3的重量比的紫花地丁，和桃仁、桂枝和甘草属的混合 物的组合混合物获得。14. 权利要求9所述的食品添加剂组合物，其中所述脂质相关的心血管疾病选自以下的 至少一种：动脉粥样硬化、高血压、心肌梗死、中风、高血脂症、缺血性心脏病、心律失常、心 力衰竭、心绞痛、心内膜炎、心脏瓣膜紊乱、传导紊乱和缺血性脑血管疾病。15. 用于治疗脂质相关的心血管疾病或肥胖的方法，其包括施用权利要求1所述的药物 组合物至需要其的对象。
【文档编号】A61K36/54GK105916514SQ201480071171
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2014年10月27日
【发明人】成尹映, 金镐京, 金东善, 崔高也
【申请人】韩国韩医学研究院